中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 陳功

盡管整體來看，結(jié)直腸癌領(lǐng)域并沒有突破性進(jìn)展，預(yù)示著全球的結(jié)直腸癌診療研究遇到了很大的瓶頸，因?yàn)?，基礎(chǔ)研究并沒有得到突破性進(jìn)展。但今年ASCO GI還是有些小的進(jìn)展能給臨床實(shí)踐或臨床研究帶來很多啟示，歸納為三方面。

mCRC治療中抗EGFR與抗VEGF的順序問題

日本研究REVERCE(#557)帶來的臨床啟示是今年GI研討會(huì)最大的看點(diǎn)。

REVERCE研究基本信息

研究入組患者為KRAS-2野生型mCRC患者，既往氟尿嘧啶/奧沙利鉑/伊立替康治療失敗，未曾接受過EGFR單抗治療，2015年3月后排除其他少見的RAS突變。按1︰1隨機(jī)分兩組：瑞戈非尼序貫西妥昔單抗±伊立替康(R-C組，51例)：瑞戈非尼 (160 mg/d，服3周，停1周)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)，然后交叉到西妥昔單抗(+/-伊立替康)，治療至進(jìn)展或毒性不可耐受;或西妥昔單抗±伊立替康序貫瑞戈非尼(C-R組，50例)。

主要終點(diǎn)為OS。次要終點(diǎn)中最重要的是2個(gè)PFS，按照隨機(jī)后的PD為節(jié)點(diǎn)，第一次PD前的為第一治療階段，記為PFS1，研究者定義在R-C組為瑞戈非尼的PFS，在C-R組則為西妥昔單抗的PFS。兩次PD之間的為第二治療階段，記為PFS2，研究者定義在R-C組為西妥昔單抗的PFS，在C-R組則為瑞戈非尼的PFS。

結(jié)果顯示，OS在R-C組為17.4個(gè)月，而在C-R組則是11.6個(gè)月(HR=0.61，95%CI 0.39~0.96，P=0.0239)。PFS1(R-C組里的R vs. C-R組里的C)的HR為0.97，而PFS2的HR(R-C組里的C vs.C-R組里的R)則為0.29(95%CI 0.17~0.50)。結(jié)果提示這類患者的最優(yōu)后線治療模式應(yīng)該是瑞戈非尼序貫西妥昔單抗，PFS2的顯著改善可能是OS延長(zhǎng)的主要原因。

患者基本信息

總體來看，兩組的基本信息比較均衡，比較重要的參數(shù)包括：

◎ 既往使用貝伐珠單抗比例：96% vs. 98%(R-C組 vs. C-R組，下同)

◎ ECOG PS 0分比例：67% vs. 78%

◎ 左半原發(fā)灶比例：75% vs. 86%

◎ 入組時(shí)血液ctDNA的RAS野生型比例：90% vs. 88%

◎ 成功接受序貫?zāi)Ｊ街委煹幕颊咴趦山M均為86%

療效數(shù)據(jù)

主要終點(diǎn)OS的結(jié)果顯示，R-C組觀察到了73%的終點(diǎn)事件，中位OS為17.4個(gè)月，而C-R組則是88%的終點(diǎn)事件，中位OS為11.6個(gè)月(HR=0.61，95%CI 0.39~0.96，P=0.029)。

最重要的次要終點(diǎn)是PFS。PFS1分別是2.4個(gè)月和4.2個(gè)月(HR=0.97，95%CI 0.62~1.54，P=0.91)。而PFS2則分別是5.2個(gè)月和1.8個(gè)月(HR=0.29，95%CI 0.17~0.50，P<0.0001)。

安全性

總體顯示并未出現(xiàn)意料之外的毒性譜，但仔細(xì)分析還是有些很有趣的地方，那就是某個(gè)藥物的同一個(gè)副作用，在不同治療階段的發(fā)生率明顯不同(注：僅從數(shù)值上觀察，并無統(tǒng)計(jì)學(xué)分析)。比如瑞戈非尼相關(guān)不良事件中，僅有手足綜合征(16% vs.16%，第一治療階段比第二階段，下同)、胰酶升高(4% vs. 5%)等在兩個(gè)階段中的發(fā)生率差異不大，而高血壓(27% vs. 7%)、血液學(xué)毒性(14% vs. 5%)、蛋白尿(12% vs. 5%)、脂肪酶升高(31% vs. 39%)等均顯示較大的差異。而西妥昔單抗相關(guān)的皮疹(16% vs. 5%)、干皮癥(2% vs. 11%)、低鎂血癥(6% vs. 14%)等在兩個(gè)治療階段的發(fā)生率也存在較大差異。

除了不同治療階段患者的體能狀態(tài)發(fā)生改變(一般而言治療時(shí)間越長(zhǎng)，身體狀況越差)可能影響到藥物的毒副反應(yīng)以后，實(shí)在找不到更好的原因來解釋REVERSE研究里的這種現(xiàn)象，是否像療效一樣，毒性也與治療順序有關(guān)系?值得更深一步研究。

亞組分析結(jié)果

影響OS的臨床因素里，多數(shù)分層因素均與總體結(jié)果一致，支持R-C模式優(yōu)于C-R模式。值得注意的有兩個(gè)亞組情況，第一個(gè)是按原發(fā)灶左右半結(jié)腸的亞組分析顯示，左半患者R-C組的OS為20.5個(gè)月，顯著優(yōu)于C-R組的11.9個(gè)月(HR=0.51，P=0.011)。而右半患者則不影響(HR=0.88)

另外一個(gè)是按RAS/BRAF狀態(tài)分層，雙野生型患者R-C模式的OS為18.2個(gè)月，顯著長(zhǎng)于C-R模式的12.7個(gè)月(HR=0.60，P=0.036)，而突變患者則不影響(HR=0.86)。

研究結(jié)論

R-C模式OS更長(zhǎng)，PFS1沒有差別，但西妥昔單抗的PFS2的顯著改善。各亞組間的趨勢(shì)一致。