遺憾的是，REVERCE研究未能完成預定入組，而且沒有隨機前的一線治療信息，盡管如此，該研究還是帶來了很好的臨床啟示。

針對KRAS/RAS野生型mCRC，目前主要的靶向治療就是兩大類：抗EGFR(西妥昔單抗，帕尼單抗)和抗VEGF(貝伐珠單抗，其他小分子TKI，如瑞戈非尼等)。關(guān)于治療順序問題，在單抗類治療中已經(jīng)很多研究開展了頭對頭的比較，例如德國的FIRE-3和美國的CALGB 80405是關(guān)于西妥昔單抗和貝伐珠單抗比較的全球最著名的兩個大型RCT，早期研究結(jié)果相互有矛盾，F(xiàn)IRE-3顯示一線使用西妥昔單抗療效OS優(yōu)于一線使用貝伐珠單抗。

但美國研究CALGB80405則顯示一線不管使用哪一個單抗，OS沒有差異;到了2016年發(fā)現(xiàn)左右半mCRC的療效差異后，這種矛盾的現(xiàn)象基本得到了解答：右半mCRC，一線使用貝伐珠單抗療效更優(yōu)，而左半mCRC則相反，首先使用EGFR單抗更優(yōu)。然后國際主要學術(shù)機構(gòu)包括NCCN、ESMO紛紛出臺指南，限制EGFR單抗在右半患者中的使用。不管怎樣，這兩個大型研究結(jié)果告訴我們，在RAS野生型的左半mCRC患者中一線使用EGFR的西妥昔單抗，療效要優(yōu)于一線使用抗VEGF的貝伐珠單抗(FIRE-3的OS差異為10.3個月，CALGB 80405的OS差異為6.7個月)。

由于上述兩個研究并沒有設計專門對比二線靶向治療，盡管實際治療中交叉使用靶向藥物的比例還是挺高。由于適應證廣泛(不受基因狀態(tài)和原發(fā)瘤部位影響)、藥物價格便宜等因素，臨床中一線使用貝伐珠單抗的情況會更加常見。那么，KRAS/RAS野生型mCRC患者中，是否有臨床試驗對比了一線接受含貝伐珠單抗的治療失敗后，二線以后的最佳靶向治療模式?

由于抗血管生成治療可以跨線使用，因此，該類患者在一線含貝伐珠單抗治療失敗后，二線的靶向治療有兩種選擇：繼續(xù)跨線使用貝伐珠單抗，或交叉至EGFR單抗。盡管沒有大型研究，但近期的一些小型隨機對照研究針對此問題開展了探索，結(jié)果均提示繼續(xù)跨線使用貝伐珠單抗的療效要優(yōu)于二線交叉到EGFR單抗(西妥昔單抗，PRODIGE 18研究，ESMO 2017 #477O，帕尼單抗, SPIRIT研究，Clin Colorectal Cancer 2015);提示一線使用了貝伐珠單抗后，可能影響了后線EGFR單抗的療效發(fā)揮，而這種影響如果在貝伐珠單抗與EGFR單抗使用之間用細胞毒化療“洗脫”一段時間，則可以得到部分消除，EGFR單抗的療效才能得到更好發(fā)揮(COMETS研究，EJC 2017)。

雖然都是小型研究，這些結(jié)果都有相同的趨勢，表明在RAS野生型mCRC患者中一線使用了抗血管生成治療，可能會對后面EGFR單抗的療效帶來負面影響，也就是提示我們，在該類患者的治療中，靶向藥物的治療順序可能還是很重要的，需要合理布局。

REVERCE探討的幾乎也是類似問題。由于在該研究中一線治療幾乎所有患者均使用了貝伐珠單抗(兩組中使用率分別為96%和98%)，而瑞戈非尼的抗瘤效應中，最主要的也被認為是抗VEGF效應，因此，REVERCE研究也可以認為是一線抗VEGF失敗后，二線是繼續(xù)跨線抗VEGF還是交叉抗EGFR。結(jié)果與近期報道的PRODIGE 18、SPIRIT、COMETS何其相似!

左右半和RAS/BRAF兩個亞組分析結(jié)果則更激動人心，在右半和RAS/BRAF突變患者中，由于這些患者對EGFR單抗無效或療效微弱，因此，不管是R-C模式還是C-R模式并不影響最終的OS，這一點比較容易理解。

而RAS/BRAF雙野生型或左半結(jié)腸患者中，結(jié)果更加支持繼續(xù)抗血管生成治療療效要優(yōu)于二線交叉至EGFR單抗。這就頗令人費解，本來這個群體是EGFR單抗治療的優(yōu)勢群體，結(jié)果反而不好?

將近期這些研究結(jié)果全部匯總分析，不得不讓我們思考這樣一個問題：前期的抗血管生成治療影響了后續(xù)的抗EGFR治療療效，再次提示，對于RAS/BRAF野生型左半mCRC患者，抗EGFR與抗VEGF的順序布局很重要。REVERCE結(jié)果支持一線貝伐珠單抗治療失敗后，具有抗血管生成效應的瑞戈非尼序貫西妥昔單抗，要優(yōu)于西妥昔單抗序貫瑞戈非尼，但換一個角度看，如此用法也許EGFR單抗的價值沒有發(fā)揮出來。

總之，RAS/BRAF野生型的左半mCRC患者，靶向治療的順序是有意義的，醫(yī)生有義務結(jié)合現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)提供的證據(jù)，以及客觀治療條件，為患者在治療之初就進行合理科學的整體規(guī)劃，對于有條件使用兩類靶向藥物的患者，最佳的靶向組合策略也許應該是一線EGFR單抗，然后貝伐珠單抗、TKI瑞戈非尼等，這樣才能把每一個藥物的效應發(fā)揮到最大。而一旦一線治療選擇了貝伐珠單抗，現(xiàn)有證據(jù)支持應該繼續(xù)抗VEGF治療(貝伐珠單抗跨線，或抗VEGFR的TKI瑞戈非尼)，最后末線才來使用抗EGFR單抗如西妥昔單抗。