盡管在2015年發(fā)現(xiàn)dMMR/MSI-H可以篩選mCRC中對免疫檢查點抑制劑免疫治療的優(yōu)勢人群，并藉此獲得FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證。但除此以外，結(jié)直腸癌的免疫治療又陷入一潭死水，毫無進展，臨床治療仍然面臨重重困難，尤其是占90%以上的MSS人群如何治療的問題，極大限制了免疫治療在mCRC患者的使用。

2018 ASCO GI雖然也沒有突破性進展，但對于CheckMate-142研究的詳細數(shù)據(jù)分析，還是給臨床帶來了很好的啟示。

CheckMate-142研究基本信息

全組119例，Nivo+Ipi雙抗體治療的ORR為55%，DCR為80%。而該研究中Nivo單藥治療組的ORR為31%，DCR為69%。研究認(rèn)為Nivo+Ipi的雙抗體免疫治療將為dMMR的mCRC提供一種新的治療策略。而在74例接受Nivo單藥治療患者中，分為兩組，三個細胞毒性藥物均失敗的A組(53例)和既往≤2個細胞毒性藥物的B組(21例)，全組的ORR為34%，但A組的ORR在數(shù)值上比B組低(14/53，26% vs. 11/21， 52%)，A組中位PFS為4.2個月，B組尚未達到。兩組的中位OS均尚未達到。研究結(jié)果提示既往治療越少，免疫檢查點抑制劑的療效越好，支持將免疫治療用于更早的治療線數(shù)，比如一線治療。

解析

在免疫治療優(yōu)勢人群MSI-H/dMMR群體中，應(yīng)該如何去進一步提高療效，CheckMate-142的提示是聯(lián)合兩種免疫檢查點抑制劑聯(lián)合，結(jié)果顯示ORR有所提高。但對于這個問題，臨床醫(yī)生的思考角度可能有所不同，相對于MSS患者中的無效(ORR幾乎為0)而言，MSI-H的篩選是至關(guān)重要的，可以理解為“雪中送炭”式的突破;但在這些有效人群中，從單藥Nivo的34% ORR提高到雙抗的55%，這種“錦上添花”式的療效提高是否值得?是否具有實際臨床價值。畢竟，兩個免疫抑制劑單抗的巨大花費、毒性累加，是臨床實踐中不得不面對的實際問題，另一方面，在另外一個PD-1單抗，Pembrolizumab在KEYNOTE研究中顯示，MSI-H人群中的單藥ORR也高達56%(NEJM 2015)。

而基于本次CheckMate-142分析發(fā)現(xiàn)的既往治療線數(shù)與免疫治療療效的關(guān)系，更讓業(yè)界對MSI-H結(jié)直腸癌的一線乃至輔助治療中使用免疫治療增強了信心。

今年ASCO GI關(guān)于結(jié)直腸癌免疫治療的另外一個熱點就是如何讓免疫治療的天然耐藥群體MSS患者變得有效?這就是韓國研究#560擬回答的問題。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)Cobimetinib(Cobi)可以上調(diào)MHC-Ⅰ類抗原的表達，從而增強細胞的免疫原性，因此可能會增強PD-L1單抗Atezolizumab(Atezo)免疫治療的療效，也就是將“cold tumor”MSS患者變?yōu)椤癶ot tumor”。早在2016年ASCO就報道了類似的研究嘗試(ASCO 2016 #3502)，Cobi+Atezo在20例MSS的mCRC患者中取得了20%(4/20)的ORR，而既往研究中，MSS的單純免疫檢查點抑制劑治療ORR基本為0。

本次韓國研究的基本信息：該研究旨在探討PD-L1單抗Atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib末線治療mCRC。該研究一共入組84例患者，其中57例為KRAS突變型，38例已經(jīng)MSI狀態(tài)的患者中，MSI-H僅為1例。結(jié)果顯示確證的ORR為8%(7例，MSS 3例，MSI-LOW 1例，MSI未知3例)。1年OS率46%。

這個結(jié)果看起來雖然沒有2016年ASCO的研究數(shù)據(jù)好，但基本揭示了這個趨勢：MSS這類天然的免疫治療耐受群體，通過聯(lián)合治療來修飾、調(diào)節(jié)腫瘤細胞的免疫原性是未來免疫治療的重要研究方向。無法解釋的還有一個小細節(jié)，就是韓國研究者唯一1例MSI-H患者竟然是無效的，這很有趣。