黑色素瘤中有一種罕見亞型，僅占其發(fā)病率的4%，表現(xiàn)為高度的纖維組織增生，缺乏靶點突變，因此對化療和BRAF/MEK抑制劑不敏感。通常認為這種結締組織增生性黑色素瘤(DMs)由于其致密的纖維間質(zhì)結構阻礙了免疫治療發(fā)揮作用。然而結締組織增生性黑色素瘤的發(fā)生與紫外線誘導的DNA損傷相關，具有高突變負荷，因此設想它與其他類型的黑色素瘤一樣對免疫檢查點抑制劑敏感。(Nat Rev Clin Oncol. 2018 年1月31日在線版. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.16)

為了驗證這一假設，研究者進行了一項回顧性分析，從接受PD-1單抗免疫治療的1058例患者中挑選出60例結締組織增生性黑色素瘤患者，評估了這些患者的腫瘤標本和臨床資料。結果顯示，該組患者的完全緩解率為32%，總體客觀緩解率為70%。研究者指出，這是目前PD-1單抗治療中報道有效率最高的研究，考慮到這種腫瘤類型的高腫瘤突變負荷，且在基線具有主動適應性免疫反應的證據(jù)，因此對這一結果并不足為奇。

事實上，治療前活檢樣本的分析顯示(19例結締組織增生性黑色素瘤和13例非結締組織增生性黑色素瘤)，結締組織增生性黑色素瘤組樣本在瘤體(P=0.04)和瘤周(P=0.16)的PD-L1陽性細胞高于非結締組織增生性黑色素瘤組。這種差異可能也反映出結締組織增生性黑色素瘤的CD8+ T細胞密度高于非結締組織增生性黑色素瘤(盡管差異未達統(tǒng)計學意義)，。重要的是，瘤周CD8+T細胞的基線密度似乎與PD-1單抗的療效相關，但這種關聯(lián)僅對非結締組織增生性黑色素瘤有意義(P=0.002)。相比之下，腫瘤突變負荷與療效不相關。

中位隨訪時間到22個月時，23例部分緩解的患者中有9例發(fā)生了疾病進展，但在19例完全緩解的患者均未進展。中位進展時間和總生存未達到。預計2年總生存率為74%，至少2例患者生存超過5年。對于治療選擇有限的疾病，這些結果是非常有前景的。

研究者表示，結締組織增生性黑色素瘤周圍的致密基質(zhì)似乎并不是免疫治療的障礙。這項研究結果促進了一項涉及100多個中心參與的新型臨床研究，由美國國立癌癥研究所贊助，用派姆單抗(Pembrolizumab，PD-1單抗)治療結締組織增生性黑色素瘤患者。

　　(編譯 斯抒湉 審校 斯璐)