哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院申寶忠教授等與美國斯坦福大學(xué)研究者聯(lián)手，研發(fā)了一種實(shí)現(xiàn)在動(dòng)物和患者身上EGFR突變實(shí)時(shí)定量成像檢測(cè)的分子成像技術(shù)，可用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的EGFR分子分型，篩選EGFR靶向治療優(yōu)勢(shì)人群，指導(dǎo)臨床優(yōu)化靶向藥物治療方案，監(jiān)測(cè)靶向治療療效，并在分子水平對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行判斷。(Sci Transl Med. 2018, 10(431). doi: 10.1126/scitranslmed.aan8840)

肺癌發(fā)病率和死亡率居全球惡性腫瘤之首，且呈逐年攀升趨勢(shì)。分子靶向藥物的出現(xiàn)及應(yīng)用成為肺癌臨床治療領(lǐng)域的里程碑，可有效延長肺癌患者生存期達(dá)24 個(gè)月。然而，分子靶向藥物治療是有絕對(duì)選擇性的，與肺癌患者EGFR 突變狀態(tài)相關(guān)。研究顯示，明確EGFR突變分型患者療效可高達(dá)70%，而EGFR分子分型未明確患者療效僅為20%。提示明確肺癌EGFR 突變分型成為提升肺癌治療療效的關(guān)鍵。

目前，肺癌EGFR突變檢測(cè)面臨著巨大挑戰(zhàn)。肺癌具有超級(jí)異質(zhì)性的特性：個(gè)體異質(zhì)性，不同肺癌患者EGFR 突變狀態(tài)不同;空間異質(zhì)性，不同病灶、同一病灶不同部位EGFR突變狀態(tài)也不同;時(shí)間異質(zhì)性，不同時(shí)間EGFR 突變分型又存在動(dòng)態(tài)變化。這就要求必須在體進(jìn)行EGFR 突變狀態(tài)的實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、精準(zhǔn)辨別，才能有效指導(dǎo)治療選擇。目前的EGFR 突變檢測(cè)方法具有一定的局限性。分子病理檢查是EGFR分子分型的金標(biāo)準(zhǔn)，但分子病理檢查存在有創(chuàng)、可重復(fù)性差、無法克服空間和時(shí)間異質(zhì)性的問題;分子檢測(cè)便捷、可重復(fù)性好，但缺乏原發(fā)灶信息，也無法克服肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶異質(zhì)性問題，迫切需要研發(fā)全新的突變EGFR 分型檢測(cè)技術(shù)。

分子影像學(xué)為腫瘤在體分子分型帶來希望。通過在細(xì)胞和分子水平上對(duì)人或其他生物體內(nèi)的生物學(xué)過程進(jìn)行成像、表征和測(cè)量，分子影像技術(shù)有望在體、實(shí)時(shí)、全面對(duì)EGFR 突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，這種檢測(cè)是分子水平的、靶向的、精準(zhǔn)的，檢測(cè)結(jié)果是在擁有解剖信息的基礎(chǔ)上，又是直觀、定性定量的。

研究者成功構(gòu)建了一種18F標(biāo)記的小分子PET成像分子探針——18F-MPG。該分子成像探針能與位于胞內(nèi)的EGFR 蛋白突變酪氨酸激活域特異性結(jié)合。利用PET分子成像技術(shù)，可在活體狀態(tài)下捕捉到該分子成像探針的結(jié)合位置、數(shù)量，從而判斷EGFR 突變狀態(tài)及動(dòng)態(tài)改變情況。細(xì)胞及動(dòng)物水平的18F-MPG PET在體成像研究表明，該分子成像探針具有EGFR突變蛋白的高親和性和靶向性，能有效實(shí)現(xiàn)EGFR突變蛋白的在體敏感、精準(zhǔn)檢測(cè)。

研究者實(shí)現(xiàn)了基礎(chǔ)研究的臨床轉(zhuǎn)化，開展了102例患者的肺癌臨床研究(最終入組75例)。18F-MPG的PET/CT成像定量結(jié)果表明，EGFR突變型腫瘤對(duì)探針的攝取明顯高于EGFR野生型和二次突變耐藥型腫瘤對(duì)探針的攝取程度，該手段能有效實(shí)現(xiàn)肺癌EGFR 突變分型患者的檢測(cè)和篩選。

當(dāng)18F-MPG PET/CT SUVmax 值≥2.23 時(shí)，18F-MPG PET/CT分子成像判斷EGFR 分子分型的敏感性高達(dá)86.49%，特異性高達(dá)81.82%，準(zhǔn)確率高達(dá)84.29%。且該檢測(cè)下SUVmax 值≥2.23的肺癌患者亞群，有更好的EGFR 分子靶向藥物治療效果、更長的腫瘤無進(jìn)展生存期及更好的預(yù)后。

與目前臨床常用的PET代謝成像18F-FDG比較，18F-MPG分子成像探針為泌尿系統(tǒng)與膽道系統(tǒng)代謝，這與18F-FDG代謝途徑相同;其特有優(yōu)勢(shì)一是會(huì)被有EGFR突變的腫瘤(原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶)高攝取，而18F-FDG無法鑒別腫瘤內(nèi)是否存在EGFR突變。優(yōu)勢(shì)二是，肺癌易發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，18F-FDG 的廣泛腦內(nèi)高代謝影響了其顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的診斷，而18F-MPG在正常腦組織內(nèi)無攝取，在EGFR 突變的轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)高攝取，這一優(yōu)勢(shì)有助于對(duì)NSCLC進(jìn)行精準(zhǔn)分期。第三方面的優(yōu)勢(shì)為安全性高，18F-MPG為18F標(biāo)記的小分子類EGFR-TKI 藥物，在所有患者中均未發(fā)生不良反應(yīng)，患者成像過程中，主要器官吸收劑量低于18F-FDG，在安全范圍內(nèi)。

該研究提示，18F-MPG PET/CT分子成像可作為肺癌EGFR分子分型的一種有效方法，其兼具分子病理、分子檢驗(yàn)等可實(shí)現(xiàn)EGFR 突變分子水平識(shí)別的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可提供肺癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶的位置、形態(tài)、毗鄰關(guān)系等影像解剖學(xué)信息，是可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)、全面EGFR分子分型檢測(cè)的新技術(shù)?？蓭椭肿影邢蛩幬镏委熯^程中療效的實(shí)時(shí)判斷以及預(yù)后評(píng)價(jià)。這是目前18F標(biāo)記EGFR-TKI類PET/CT分子成像技術(shù)在國內(nèi)外首次臨床上實(shí)現(xiàn)NSCLC患者EGFR分子分型的研究。

第一作者孫夕林指出，EGFR突變狀態(tài)的腫瘤異質(zhì)性和隨時(shí)間而改變?yōu)檫x擇有效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療帶來了挑戰(zhàn)。研發(fā)可實(shí)時(shí)對(duì)EGFR突變狀態(tài)進(jìn)行全面分析的手段很必要，尤其是肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療臨床試驗(yàn)。傳統(tǒng)分子病理檢查存在重復(fù)性差的不足，只能取腫瘤幾個(gè)點(diǎn)的組織，且少有患者會(huì)做兩次以上的穿刺進(jìn)行取材檢查，非侵入性的檢查手段的優(yōu)勢(shì)比較明顯，且方便快捷。在有EGFR突變的EGFR腫瘤中，18F-MPG攝取顯著增加。與腫瘤組織活檢和血漿樣本檢測(cè)相比，18F-MPG PET / CT可定量檢測(cè)EGFR激活突變腫瘤(原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性)，且可直接顯示NSCLC的位置和形態(tài)。 18F-MPG PET的進(jìn)一步推廣或許可以實(shí)現(xiàn)通過非侵入性全身檢測(cè)區(qū)分體內(nèi)腫瘤EGFR激活突變狀態(tài)、EGFR-TKI敏感性/耐藥性和患者的生存預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)治療期間EGFR突變狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化并指導(dǎo)精確治療。

盡管研究結(jié)果令人激動(dòng)，但在18F-MPG PET / CT應(yīng)用到臨床之前還需要開展大量工作，需要更大樣本多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其效果。PEG官能團(tuán)增加了18F-MPG的水溶性，但示蹤劑在肝臟和膽囊中的攝取比18F-FDG高，這兩個(gè)部位的轉(zhuǎn)移灶將不能被發(fā)現(xiàn)。18F-MPG PET / CT成像的最佳劑量、成像時(shí)間和參數(shù)需要研究確定。

(編譯 梁肖)