帕尼單抗聯(lián)合化療對(duì)比貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效

西班牙研究者Schwartzberg等報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究顯示，晚期結(jié)直腸癌患者，接受表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑治療較接受抗血管生成抑制劑治療，生存期更長，盡管無進(jìn)展生存無顯著改善。(J Clin Oncol. 2014年3月31日在線版)

該研究顯示，一線化療聯(lián)合帕尼單抗與化療聯(lián)合貝伐珠單抗相比，主要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存未發(fā)現(xiàn)有顯著差異，不過聯(lián)合帕尼單抗組較聯(lián)合貝伐珠單抗組總生存有10個(gè)月的優(yōu)勢(shì)。對(duì)有RAS突變的患者的亞組分析顯示，帕尼單抗組較貝伐珠單抗組無進(jìn)展生存有顯著優(yōu)勢(shì)。研究者認(rèn)為，這種無進(jìn)展生存和總生存的不一致性可能是后續(xù)治療混雜所致。

該研究結(jié)果與此前報(bào)告的比較帕尼單抗聯(lián)合化療與單純化療用于治療RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者的研究結(jié)果一致。亞組分析顯示，KRAS基因第二外顯子突變的患者，帕尼單抗治療組較單純化療組無進(jìn)展生存和總生存較差。

轉(zhuǎn)移性直腸癌患者中，KRAS基因第二外顯子12和13編碼區(qū)突變較常發(fā)生，可作為抗EGFR治療耐藥的標(biāo)志物。檢測這些突變成為開始抗EGFR治療前的標(biāo)準(zhǔn)必做的。KRAS第二外顯子以外的突變也可能影響帕尼單抗治療轉(zhuǎn)歸。一項(xiàng)近期研究顯示，KRAS和NRAS基因第2、3、4外顯子野生型患者接受帕尼單抗治療無進(jìn)展生存期有6個(gè)月的改善。

該Ⅱ期隨機(jī)開放標(biāo)簽臨床研究PEAK研究，是探討RKAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，帕尼單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案化療對(duì)比貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案化療療效的研究?；颊邽?85例不可切除轉(zhuǎn)移性KRAS第二外顯子野生型患者，主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存，次要研究終點(diǎn)為總生存、客觀緩解率、切除率和安全性。

研究結(jié)束時(shí)，帕尼單抗組中位無進(jìn)展生存期為10.9個(gè)月，貝伐珠單抗組為10.1個(gè)月(HR=0.87,95%CI 0.65~1.17，P=0.353)，距最后一例患者入組1年時(shí)分析顯示，帕尼單抗組和貝伐珠單抗組中位生存時(shí)間分別為34.2個(gè)月和24.3個(gè)月(HR=0.62,95%CI 0.44~0.89，P=0.009)。

在完成隨機(jī)階段治療后，21%的帕尼單抗組患者和38%的貝伐珠單抗組患者接受了后續(xù)的帕尼單抗治療，分別有40%和24%的患者后續(xù)接受了貝伐珠單抗治療。帕尼單抗組和貝伐珠單抗組的總緩解率分別為57.8%和53.5%。突變患者的分析顯示，帕尼單抗組無進(jìn)展生存優(yōu)于貝伐珠單抗組(13.0個(gè)月 vs. 9.5個(gè)月，HR=0.65，P=0.029)，總生存差異有顯著性的趨勢(shì)(41.3個(gè)月 vs. 28.9個(gè)月，HR=0.63,95%CI 0.39~1.02，P=0.058)。

該研究結(jié)果與此前報(bào)道的比較FOLFOX4聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗的Ⅲ期臨床研究結(jié)果一致，該研究入組此前未接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存，總生存為次要研究終點(diǎn)。研究在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表(N Engl J Med. 2013;369:1023-34)，共入組1183例患者進(jìn)行隨機(jī)，1096例分析了KRAS第二外顯子狀態(tài)，656例患者第二外顯子無突變，440例有突變。對(duì)這項(xiàng)前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析，包括KRAS第2、3、4外顯子和NRAS第2、3、4外顯子以及BRAF第15外顯子狀態(tài)。KRAS第二外顯子無突變的患者，帕尼單抗組無進(jìn)展生存較單純FOLFOX4方案化療組有顯著優(yōu)勢(shì)(9.6個(gè)月 vs. 8個(gè)月，P=0.02)，總生存也有一定優(yōu)勢(shì)(23.9個(gè)月 vs. 19.7個(gè)月，P=0.07)。30個(gè)月后的分析顯示，帕尼單抗組總生存有顯著優(yōu)勢(shì)(23.8個(gè)月vs. 19.4個(gè)月，P=0.04)。

無RAS基因突變的中，帕尼單抗組中位無進(jìn)展生存也較單純化療組有顯著優(yōu)勢(shì)(10.1個(gè)月 vs. 7.9個(gè)月，P=0.004)，中位總生存亦是如此(26個(gè)月 vs. 20.2個(gè)月，P=0.04)。

(編譯 韓萍)