美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）成立于1907年，是世界上創(chuàng)立最早、規(guī)模最大的專注腫瘤研究的科學(xué)組織，目前擁有超過(guò)39000名會(huì)員。AACR年會(huì)是世界上規(guī)模最大的腫瘤領(lǐng)域?qū)W術(shù)盛會(huì)之一，每年都會(huì)吸引全球60多個(gè)國(guó)家20000余名腫瘤領(lǐng)域?qū)I(yè)人士出席會(huì)議。今年AACR年會(huì)上有哪些熱點(diǎn)研究值得關(guān)注，一起來(lái)看看吧。

KEYNOTE-189研究：EGFR或ALK突變陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC

Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療生存獲益顯著

美國(guó)紐約大學(xué)Gandhi報(bào)告了KEYNOTE-189研究結(jié)果，用于EGFR突變或ALK突變陰性、轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者一線治療，鉑類-培美曲塞標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合Pembrolizumab對(duì)比單純化療可顯著延長(zhǎng)總生存（OS）及無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。（N Engl J Med. 2018年4月16在線版  doi: 10.1056/NEJMoa1801005; 2018年AACR大會(huì). 摘要號(hào)CT075）

基于Ⅱ期研究KEYNOTE-021研究結(jié)果，Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞+卡鉑化療已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于這類患者的一線治療。KEYNOTE-189研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab聯(lián)合化療用于非鱗轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療，與標(biāo)準(zhǔn)化療+安慰劑相比，可降低48%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

該項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究共入組616例初治的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，均無(wú)EGFR或ALK敏感基因突變，按照2︰1的比例隨機(jī)分組，分別接受Pembrolizumab聯(lián)合化療或化療聯(lián)合安慰劑治療。對(duì)照組患者治療過(guò)程中若出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可交叉至Pembrolizumab單藥治療。主要研究終點(diǎn)為OS和PFS。

結(jié)果顯示，中位隨訪10.5個(gè)月，預(yù)計(jì)12個(gè)月OS率在Pembrolizumab組為69.2%，在對(duì)照組為49.4%（HR=0.49，95%CI 0.38~0.64，P<0.001），中位OS分別為未達(dá)到和11.3個(gè)月。中位PFS在Pembrolizumab組為8.8個(gè)月，對(duì)照組為4.9個(gè)月（HR=0.52，95%CI 0.43~0.64，P<0.001）。Pembrolizumab組和對(duì)照組客觀緩解率分別為47.6%和18.9%。所有PD-L1不同表達(dá)水平亞組患者中，Pembrolizumab組生存及緩解率均有顯著優(yōu)勢(shì)。3級(jí)及以上不良反應(yīng)在聯(lián)合Pembrolizumab組為67.2%，在聯(lián)合安慰劑組為65.8%。

研究者指出，對(duì)照組患者交叉率達(dá)50%的基礎(chǔ)上仍表現(xiàn)出顯著的生存獲益，提示早期優(yōu)先選擇免疫治療聯(lián)合化療可能比病情進(jìn)展后再使用PD-1/PD-L1抑制劑更好。聯(lián)合Pembrolizumab組除了急性腎損傷發(fā)生率較高外（試驗(yàn)組5.2%，對(duì)照組0.5%），其他不良反應(yīng)均在預(yù)期范圍內(nèi)。該研究的局限性在于未進(jìn)行PD-L1高表達(dá)人群Pembrolizumab單藥與Pembrolizumab聯(lián)合化療的療效對(duì)比。研究者表示，PD-L1腫瘤比例評(píng)分（TPS）<1%和1%~49%的患者，應(yīng)接受Pembrolizumab聯(lián)合化療；TPS≥50%的患者可選擇Pembrolizumab單藥或Pembrolizumab聯(lián)合化療，可根據(jù)臨床情況和毒性來(lái)決定。

（編譯 邱嬌嬌 審校 黃海力）

Checkmate-227研究：高腫瘤突變負(fù)荷肺癌患者

Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab奠定一線治療地位

美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Hellmann等報(bào)告的Checkmate-227研究亞組分析顯示，高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，一線Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab較單純化療均有顯著無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）獲益及客觀緩解率（ORR）優(yōu)勢(shì)，TMB可作為新型免疫療法優(yōu)勢(shì)人群篩選標(biāo)志物。（N Engl J Med. 2018年4月16在線版  doi: 10.1056/NEJMoa1801946; 2018年AACR大會(huì). 摘要號(hào)CT077）

本試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療NSCLC的獲益，及TMB作為獲益人群篩選生物標(biāo)志物的作用。TMB反映了腫瘤細(xì)胞所攜帶的體細(xì)胞突變總數(shù)，高TMB的腫瘤細(xì)胞一般具有較高的新抗原水平，被認(rèn)為可幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤并刺激抗腫瘤T細(xì)胞的活化增生和抗腫瘤效應(yīng)。TMB可幫助預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)，CheckMate - 568研究顯示高TMB患者的ORR較高。

研究者從Checkmate-227研究中選取了近300例高TMB且無(wú)EGFR和ALK基因突變的晚期NSCLC患者，分析這些高TMB患者中聯(lián)合免疫療法與化療的療效。用FoundationOne CDx檢測(cè)TMB水平。139例患者接受Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療，160例接受化療。

結(jié)果顯示，高TMB患者中，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab對(duì)比單純化療顯著延長(zhǎng)PFS，1年P(guān)FS率分別為42.6%和13.2%，中位PFS分別為7.2個(gè)月和5.5個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.58（97.5%CI 0.41~0.81，P<0.001）。

聯(lián)合免疫治療組和化療組的客觀緩解率分別為45.3%和26.9%，1年仍持續(xù)緩解患者比例分別為68%和25%?？偵娼Y(jié)果尚未公布，目前總生存率分別為67%和58%。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab對(duì)比單純化療在不同PD-L1表達(dá)水平亞組均有一致的獲益。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組3~4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為31.2%，單純化療組為36.1%。

研究者表示，這一能改變臨床實(shí)踐的研究奠定了高TMB的NSCLC患者中Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab一線治療的地位，同時(shí)證實(shí)TMB是初治晚期NSCLC患者應(yīng)用雙免疫聯(lián)合治療的重要的可靠的獨(dú)立生物標(biāo)志物，初診患者應(yīng)接受TMB檢測(cè)。

（編譯 邱嬌嬌 審校 黃海力）

Nivolumab新輔助治療研究引關(guān)注

美國(guó)Sidney Kimmel綜合癌癥中心Forde等報(bào)告，Nivolumab新輔助治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的不良反應(yīng)小，不影響手術(shù)，在45%的手術(shù)患者中誘導(dǎo)了顯著病理學(xué)緩解，樣本中可檢出腫瘤細(xì)胞占比不到10%。（N Engl J Med. 2018年4月16在線版  doi: 10.1056/NEJMoa1716078; 2018年AACR大會(huì). 摘要號(hào)CT079）

研究顯示，腫瘤突變負(fù)荷可預(yù)測(cè)PD-1單抗能否誘導(dǎo)病理緩解。治療可以誘導(dǎo)外周血中突變相關(guān)的新抗原特異性T細(xì)胞克隆數(shù)目的擴(kuò)增。既往研究證實(shí)PD-1單抗可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者生存，但其在可切除NSCLC中尚未有研究，該領(lǐng)域近10年來(lái)都未取得進(jìn)展。

該研究入組未經(jīng)治療并且可手術(shù)切除的早期（Ⅰ、Ⅱ或ⅢA期）NCSLC成人患者，術(shù)前接受兩次PD-1單抗Nivolumab治療。Nivolumab用法為3 mg／kg，靜脈注射，每2周一次，首次給藥后4周手術(shù)。主要研究終點(diǎn)為安全性及可行性。

結(jié)果顯示，Nivolumab新輔助治療的不良反應(yīng)小，并且不影響手術(shù)治療。21例腫瘤切除患者中，有20例為完全切除，45%（9/20例）的患者獲得了顯著病理緩解，病理緩解與治療前腫瘤突變負(fù)荷呈顯著相關(guān)性，PD-L1表達(dá)不影響Nivolumab治療價(jià)值。

為期12個(gè)月的隨訪內(nèi)，20例完全切除腫瘤的患者中有16例未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，18個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)73%。Nivolumab術(shù)前使用也只引起了5例患者輕微治療副作用，并未延誤手術(shù)時(shí)機(jī)。

研究者對(duì)該研究結(jié)果持謹(jǐn)慎態(tài)度，認(rèn)為該研究為單臂研究，樣本量小，隨訪時(shí)間還相對(duì)較短，不能將該研究結(jié)果與既往研究結(jié)果比較。但業(yè)界已經(jīng)對(duì)該研究初步結(jié)果倍感興奮，有專家認(rèn)為該研究是突破性的，彰顯了挖掘免疫療法在不同分期腫瘤中應(yīng)用的重要性，會(huì)激發(fā)人們對(duì)不同實(shí)體瘤新輔助臨床研究的興趣。

（編譯 邱嬌嬌 審校 黃海力）

吳一龍教授口頭報(bào)告CheckMate-078研究

會(huì)上，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授報(bào)告了CheckMate-078研究結(jié)果，這是中國(guó)專家第一次在AACR會(huì)議上進(jìn)行口頭報(bào)告。該研究中，中國(guó)患者占到九成，在鉑類化療失敗的晚期肺癌患者中，對(duì)比了Nivolumab與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物多西他賽的療效差異。

結(jié)果顯示，在研究的各主要評(píng)價(jià)指標(biāo)上，Nivolumab都完勝化療方案。與化療組相比，Nivolumab將患者中位總生存期從9.6個(gè)月延長(zhǎng)到12個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低32%，部分患者生存期超過(guò)18個(gè)月。

Nivolumab組客觀緩解率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（17% vs. 4%），中位持續(xù)緩解時(shí)間化療組僅為5.3個(gè)月，Nivolumab組尚未達(dá)到，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低23%。Nivolumab耐受性優(yōu)于化療，治療相關(guān)3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低（10% vs. 47%），肺腺癌和其他類型非小細(xì)胞患者中，Nivolumab治療有一致獲益。

研究者說(shuō)

吳一龍教授指出，CheckMate-078研究是第一項(xiàng)針對(duì)東亞人群特別以中國(guó)人為主的免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究。針對(duì)國(guó)人特點(diǎn)，第一次將EGFR突變陽(yáng)性和ALK融合基因陽(yáng)性患者排除在外。這對(duì)于整個(gè)東亞地區(qū)意義重大。40%的東亞肺癌患者驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在此類患者二線治療中療效欠佳。第一次在二線治療中前瞻性地將PD-L1表達(dá)作為分層因素，可保證組間平衡。研究中50%的患者為PD-L1陽(yáng)性，兩組間無(wú)偏倚出現(xiàn)。既往所有前瞻性Ⅲ期臨床研究都將PD-L1表達(dá)作回顧性分析。該研究結(jié)果顯示鱗癌患者的療效較好，中位OS達(dá)到12個(gè)月，提示鱗癌可能是免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群。同時(shí)也觀察到非鱗癌患者的獲益與全球研究一致。中國(guó)患者中吸煙多及性別與組織學(xué)類型有關(guān)，吸煙患者中腺癌較少。鱗癌中可能存在PD-L1高表達(dá)、高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。

CheckMate-078研究與CheckMate-017、CheckMate-057研究的結(jié)果非常一致，免疫檢查點(diǎn)抑制劑完勝化療，未來(lái)國(guó)人二線治療完全有可能做到無(wú)化療（chemo-free），無(wú)化療未來(lái)很可能成為標(biāo)準(zhǔn)治療。隨著該研究結(jié)果公布，Nivolumab很可能今年第三季度在我國(guó)獲批上市，二線治療有可能可以推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，化療退居三四線。

（編譯 張蓉）

IMpower150研究：初治晚期非鱗NSCLC

Atezolizumab聯(lián)合治療有無(wú)進(jìn)展生存獲益

會(huì)上公布的IMpower150研究結(jié)果顯示，治療初治晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合化療和血管抑制劑治療可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，都有這種獲益。該研究還在進(jìn)行。（摘要號(hào) CT076）

另外，有EGFR突變或ALK基因重排患者可從聯(lián)合Atezolizumab治療中顯著獲益，肝轉(zhuǎn)移患者亦是如此。要知道，肝轉(zhuǎn)移患者有免疫抑制腫瘤環(huán)境，預(yù)后較差。目前看該研究中聯(lián)合Atezolizumab治療還可帶來(lái)總生存獲益，研究結(jié)果將在之后的學(xué)術(shù)會(huì)議上公布。還有一個(gè)試驗(yàn)組，評(píng)估Atezolizumab聯(lián)合單純化療，沒(méi)有貝伐珠單抗治療的研究還在進(jìn)行。

該研究入組Ⅳ期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，患者此前未接受過(guò)化療，有腫瘤組織可進(jìn)行標(biāo)志物檢測(cè)。1202例患者隨機(jī)分為3組，分別接受Atezolizumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇化療繼以Atezolizumab維持治療，Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗+化療繼以Atezolizumab+貝伐珠單抗維持治療，貝伐珠單抗+化療繼以貝伐珠單抗維持治療。主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存，目前研究者報(bào)告的是預(yù)設(shè)生物標(biāo)志物和特定亞組的分析結(jié)果。Atezolizumab+化療組隨訪還在繼續(xù)。

（編譯 張茹倩）

CheckMate-141研究會(huì)上公布2年總生存數(shù)據(jù)

Ⅲ期開(kāi)放隨機(jī)臨床研究CheckMate-141旨在評(píng)估Nivolumab與研究者選擇的化療（西妥昔單抗、多西他賽或甲氨蝶呤）用于治療含鉑化療失敗后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌（SCCHN）患者的療效。（摘要號(hào) CT116）

2年隨訪后，Nivolumab治療患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低32%（HR=0.68, 95%CI 0.54~0.86），中位總生存分別為7.7個(gè)月和5.1個(gè)月，2年總生存率分別為16.9%和6.0%，安全性數(shù)據(jù)與此前Nivolumab治療肺癌和黑色素瘤研究中的分析結(jié)果一致。3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率Nivolumab和對(duì)照組分別為15.3%和36.9%。

有評(píng)論者指出，Nivoumab是目前唯一治療頭頸部鱗癌有顯著總生存獲益的免疫療法，頭頸部鱗癌治療引入免疫療法意義重大，該研究中Nivolumab帶來(lái)的總生存獲益令人鼓舞，因?yàn)檫@類患者通常中位生存超不過(guò)6個(gè)月。研究也分析了不同PD-L1表達(dá)狀態(tài)患者中Nivolumab治療療效，2年隨訪時(shí)，PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，Nivolumab治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低45%（HR=0.55，95%CI 0.39~0.78），PD-L1<1%的患者中，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%（HR=0.73，95%CI 0.49~1.09）。提示不管PD-L1水平和HPV狀態(tài)如何，Nivolumab均可為頭頸部鱗癌患者帶來(lái)顯著生存獲益。 （編譯 張茹倩）

Epacadostat研究再次受挫

會(huì)上報(bào)告的Ⅰ/Ⅱ期研究ECHO-203研究顯示，IDO1抑制劑Epacadostat治療胰腺癌未帶來(lái)顯示臨床療效。（摘要號(hào) CT177）

這是Epacadostat第二次臨床試驗(yàn)受挫了，就在這個(gè)月，Ⅲ期研究ECHO-301/KEYNOTE-252研究顯示，Pembrolizumab基礎(chǔ)上聯(lián)合Epacadostat未顯著改善黑色素瘤患者無(wú)進(jìn)展生存。目前的胰腺癌試驗(yàn)中，Epacadostat 聯(lián)合Durvalumab耐受性良好，但未觀察到客觀緩解，Ⅱ期擴(kuò)展研究未開(kāi)展。

入組Ⅰ期研究的34例患者中，15例胰腺癌，1例黑色素瘤，10例非小細(xì)胞肺癌，8例頭頸部鱗癌。會(huì)上研究者只分享了胰腺癌患者治療數(shù)據(jù)，所有15例患者數(shù)據(jù)截止時(shí)都因發(fā)生了疾病進(jìn)展、醫(yī)生決定或死亡而停止治療。胰腺癌患者中未發(fā)現(xiàn)客觀緩解病例，5例疾病穩(wěn)定，中位疾病控制時(shí)間為22周。

34例患者中，5例完成了12個(gè)月的聯(lián)合治療進(jìn)入Epacadostat單藥治療。29例數(shù)據(jù)截止時(shí)因疾病進(jìn)展、醫(yī)生決定、不良反應(yīng)或死亡不再接受治療。Epacadostat中位治療時(shí)間為12.1周。

（編譯 張茹倩）