2018年4月20日至24日，第37屆歐洲放射治療與腫瘤學(xué)會(ESTRO)年會在西班牙巴塞羅那召開。ESTRO作為歐洲放射腫瘤領(lǐng)域最具影響力和代表性的盛會之一，每屆會議均匯聚國際放射治療領(lǐng)域的頂級學(xué)者，發(fā)布并探討腫瘤放射治療的前沿進(jìn)展和熱點(diǎn)問題。

今年大會的主旨是：Innovation for Value and Access，意在突出放射腫瘤學(xué)作為一個日新月異的創(chuàng)新性學(xué)科，它的不斷革新不僅對我們治療的價值產(chǎn)生了積極的影響，還可以促使我們運(yùn)用技術(shù)(如自動化、人工智能)和生物學(xué)原理(如放療分割方式、放療免疫機(jī)制)造福越來越多的患者。

上：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心團(tuán)隊(duì)在ESTRO會場合影

下：左：歐丹醫(yī)生口頭發(fā)言 中：胡冉醫(yī)生壁報(bào)交流 右：楊望醫(yī)生壁報(bào)交流

在本屆ESTRO年會上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心共有4項(xiàng)研究被收錄，其中1項(xiàng)口頭報(bào)告，3項(xiàng)壁報(bào)交流。分別為歐丹醫(yī)師/陶運(yùn)淦教授《腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和HLA Ⅰ類分子在頭頸部鱗癌中的預(yù)后價值研究》(口頭報(bào)告),章真教授/楊望《胃癌D2根治術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)模式及其對放療靶區(qū)設(shè)計(jì)的意義》(壁報(bào)交流)，章真教授/胡冉《局部晚期T4胃癌治療模式探討》(壁報(bào)交流)，何霞云教授/歐丹《中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值動態(tài)變化在鼻咽癌中的預(yù)后價值研究》(電子壁報(bào)交流)。在科主任章真教授的帶領(lǐng)下，本中心共4名代表參會交流學(xué)習(xí)，收獲頗豐。同時上述學(xué)術(shù)研究成果在ESTRO會議交流中得到高度關(guān)注和好評，展現(xiàn)了中國學(xué)者的風(fēng)采，充分顯現(xiàn)出我院放射治療研究取得的優(yōu)秀成績，提高了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院在歐洲以及國際腫瘤放射治療領(lǐng)域的學(xué)術(shù)影響力和知名度，是對本中心及醫(yī)院近幾年來重視國際科研合作、注重青年人才交流培養(yǎng)、消化吸收融合的最大肯定。

頭頸部腫瘤研究進(jìn)展

本次ESTRO大會，頭頸部腫瘤的主要議題體現(xiàn)在以下幾個方面：人乳頭狀瘤病毒相關(guān)(HPV陽性)口咽癌的預(yù)后相關(guān)因素、降低強(qiáng)度治療方案的探索和復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌免疫治療進(jìn)展。

HPV陽性口咽癌降低治療強(qiáng)度的探索

現(xiàn)階段，頭頸部鱗癌患者根據(jù)病因分為兩大類，即煙酒相關(guān)和人乳頭狀瘤病毒(HPV)相關(guān)頭頸部鱗癌。雖然在世界范圍內(nèi)頭頸部鱗癌的發(fā)病率在過去十年有所下降，但口咽癌的發(fā)病率卻明顯上升，其中高達(dá)80%的口咽癌歸因于HPV感染。HPV陽性口咽癌多見于白人、年輕男性，性生活習(xí)慣是一項(xiàng)非常重要的特征。

HPV相關(guān)頭頸部鱗癌，尤其是HPV陽性口咽癌在分子生物學(xué)、腫瘤發(fā)生和預(yù)后等方面均有其特異性，與HPV陰性患者相比，盡管HPV陽性患者通常淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更常見，病期相對較晚，但腫瘤控制和總生存均有顯著優(yōu)勢。

目前，對于口咽癌同期放化療的方案，NCCN指南(2017版)推薦為PTV-G 70 Gy/35Fx同期聯(lián)合大劑量順鉑化療為首選方案。基于HPV陽性口咽癌的良好預(yù)后，越來越多的研究開始尋找安全的降低強(qiáng)度的治療方案，期望在保證療效的同時，降低毒性，提高患者生活質(zhì)量。

本次會議上來自美國北卡羅來納大學(xué)的一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期研究，嘗試降低低危HPV陽性口咽癌患者的放化療強(qiáng)度。研究入組標(biāo)準(zhǔn)為： T0-T3,N0-N2c,M0;HPV或p16陽性;無吸煙史或僅有遠(yuǎn)期吸煙史。治療方案為調(diào)強(qiáng)放療總劑量60 Gy/30 Fx，同期系統(tǒng)性治療方案為每周順鉑30 mg/m2(或第二選擇西妥昔單抗)。T0-T2N0-1患者僅接受單純放療，其余患者接受同期放化療。所有患者在治療結(jié)束10~12周行PET/CT決定是否需要后續(xù)頸清掃術(shù)。

研究共納入113例口咽癌患者，其中82例患者隨訪期長于1年。44%患者的HPV和p16均陽性，56% HPV陰性/未知p16陽性;吸煙狀況如下：49%患者從不吸煙，35%≤10包年，16%> 10包年。治療后PET/CT顯示的完全緩解率在原發(fā)部位為97%，頸部為81%。8例患者行計(jì)劃性頸清掃術(shù)，其中1例患者病理殘留。2年P(guān)FS、LC、RC、DMFS、CSS和OS率分別為：93%，98%，99%，95%，96%和95%。16例患者接受單純放療，至最后隨訪期疾病均控制良好。

平均治療前和治療后1年EORTC生活質(zhì)量評分分別為：總生活質(zhì)量79/82分(得分低生活質(zhì)量差)，吞咽功能8/12分(得分高生活質(zhì)量差)，口干15/55分(得分高生活質(zhì)量差)和唾液粘稠10/33分(得分高生活質(zhì)量差)。39%的患者需要鼻飼管(非永久性)，中位期為10.5周(3~42周)。平均治療前和治療后1年，PRO-CTCAE評分(0~4分，得分高生活質(zhì)量差)分別為：吞咽功能0.5/0.9分和口干0.5/1.6分。無≥3級晚期不良反應(yīng)。

因此，該研究的結(jié)論是，對于低危的HPV陽性口咽癌，降低強(qiáng)度的同期放化療方案不僅取得了令人滿意的生存結(jié)果，且與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，很好地保護(hù)了患者的生活質(zhì)量。但是仍然需要進(jìn)一步的長期隨訪結(jié)果。

在成熟的前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果出來之前，目前對于臨床試驗(yàn)以外的HPV陽性口咽癌，不應(yīng)降低治療強(qiáng)度，與此同時，需要更多進(jìn)一步研究來提高我們對HPV陽性口咽癌這一特殊亞型的潛在生物學(xué)特性的理解，以及更多新的標(biāo)志物來指導(dǎo)個體化的精確治療。在本屆ESTRO會議上，頭頸部腫瘤研究的其中一個熱點(diǎn)即是對于新的預(yù)后標(biāo)志物的探索。

HPV陽性頭頸部鱗癌的預(yù)后因素研究

隨著近來免疫治療革命性的進(jìn)步，腫瘤微環(huán)境(TME)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要性逐漸被認(rèn)識，TME中的各種免疫細(xì)胞組成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，互相傳遞信號并產(chǎn)生影響。

在去年的ESTRO會議上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的歐丹醫(yī)生即做了關(guān)于探討CD8+、FoxP3+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和PD-L1 表達(dá)在接受放療同期聯(lián)合順鉑(CRT)或西妥昔單抗(BRT)治療的頭頸部鱗癌(HNSCC)患者中的預(yù)后價值和預(yù)測價值的口頭報(bào)告。

研究結(jié)果顯示高密度CD8+T細(xì)胞是頭頸部鱗癌患者獨(dú)立的良好預(yù)后因素;CD8、FoxP3、PD-L1三個標(biāo)志物與HPV/p16狀態(tài)相結(jié)合，可以進(jìn)行更準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測;同時為患者治療方案的選擇(順鉑vs.西妥昔單抗)提供參考信息。

今年，歐丹醫(yī)生的頭頸部鱗癌預(yù)后免疫標(biāo)志物系列研究再次被ESTRO接收作為口頭報(bào)告，對95例接受CRT或BRT治療的頭頸部鱗癌患者治療前的腫瘤病理組織進(jìn)行免疫組化檢測，結(jié)果顯示經(jīng)多因素分析，盡管腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞密度和HLA Ⅰ類分子表達(dá)不是HNSCC的獨(dú)立預(yù)后因素，但是上皮內(nèi)巨噬細(xì)胞(IEMD)可能在HPV/p16陽性和陰性患者中發(fā)揮著不同的作用：p16陽性患者中，高IEMD預(yù)后優(yōu)于低IEMD患者(5年P(guān)FS：81.2% vs.25.0%,P<0.001)，而在p16陰性患者中，兩組PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5年P(guān)FS: 39.0% vs.37.3%,P=0.59)。

而在根據(jù)治療方案進(jìn)行的亞組分析中，接受CRT治療的腫瘤基質(zhì)中CD163 +巨噬細(xì)胞(M2)低密度患者的5年P(guān)FS與接受BRT治療患者相比顯著提高(54.5% vs.36.1%，P=0.03)，而在腫瘤基質(zhì)M2高密度患者中，兩個治療組患者之間PFS無顯著差異(50.3% vs 42.9%, P=0.67)。

無獨(dú)有偶，德國癌癥中心(DKTK)類似的多中心回顧性研究也在本次大會上作為Highlights of proffered papers做了報(bào)告。這項(xiàng)研究使用免疫組化方法檢測了兩組HNSCC患者(包括口腔癌、口咽癌、下咽癌)腫瘤活檢或手術(shù)病理組織的免疫微環(huán)境組成：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和PD1/PD-L1軸標(biāo)志物(CD3，CD4，CD8，F(xiàn)OXP3，CD163，CD68，CD11b，CD56和PD1/PD-L1表達(dá))，探索它們的預(yù)后價值;兩組患者接受根治性放療或術(shù)后輔助化放療。

分別有110例患者在法蘭克福單中心接受根治性CRT，155例患者在DKTK的8個合作中心接受術(shù)后輔助CRT。所有患者在2004年至2012年間接受術(shù)后放療DT60-66 Gy，或根治性放療DT70-72 Gy同期聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療。

結(jié)果顯示，高密度CD3+和CD8+細(xì)胞在兩組患者中均與OS顯著提高相關(guān)。CD163+(“M2”)巨噬細(xì)胞在根治性CRT組患者中與不良預(yù)后相關(guān)，而PD-L1表達(dá)在術(shù)后CRT組患者中提示預(yù)后良好。PD1/PD-L1陽性與CD3/CD8+細(xì)胞殺傷性T細(xì)胞高密度相關(guān)(P<0.001)。淋巴細(xì)胞浸潤以及PD1/PD-L1表達(dá)在口咽癌(P=0.001)和HPV-DNA/p16陽性腫瘤(P<0.001)中更常見。此外，術(shù)后治療組中CD56+自然殺傷細(xì)胞高密度與OS顯著改善相關(guān)(P<0.0001)。

以上結(jié)果提示我們腫瘤免疫微環(huán)境中的標(biāo)志物可以用于指導(dǎo)頭頸部鱗癌的個體化精確治療，當(dāng)然，由于研究樣本量均有限，研究結(jié)果仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以及外部獨(dú)立驗(yàn)證。

頭頸部鱗癌免疫治療

在今年的ESTRO大會上獲得Jens Overgaard Legacy Award的比利時魯汶天主教大學(xué)、圣-盧克大學(xué)附屬醫(yī)院的Vincent Grégoire教授對頭頸部鱗癌的免疫治療進(jìn)展及其潛在機(jī)制做了報(bào)告。

近年來，免疫系統(tǒng)功能障礙在HNSCC發(fā)生和發(fā)展中的重要作用逐漸被認(rèn)識，HLA class Ⅰ分子下調(diào)、T細(xì)胞耐受、細(xì)胞因子抑制及PD-1/PD-L1表達(dá)增加，均能破壞宿主免疫。免疫檢查點(diǎn)抑制劑 CTLA-4抗體(如ipilimumab)、PD-1抗體(如nivolumab和Pembrolizumab)、PD-L1抗體(avelumab)在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌中的臨床試驗(yàn)也在如火如荼地進(jìn)行。而各個座無虛席的免疫相關(guān)研究分會場外的大排長龍也成為了本次大會的一道特殊風(fēng)景線。

在入組361例鉑類難治復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性(R/M)HNSCC患者的隨機(jī)Ⅲ期CheckMate-141研究中，二線治療Nivolumab對比標(biāo)準(zhǔn)治療方案(西妥昔單抗/甲氨蝶呤/多西他賽)，Nivolumab不但改善了腫瘤緩解率(RR)(13.3% vs 5.8%)，且顯著延長中位總生存期(7.5個月 vs 5.1個月，P=0.01);Nivolumab組1年OS為36%，對照組為16.6%。同時毒性顯著降低，Nivolumab組3~4級毒性反應(yīng)比例為13.1%，對照組35.1%，患者生活質(zhì)量提高。

而就在ESTRO年會前一天剛剛結(jié)束的2018美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上，CheckMate-141的更新研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，Nivolumab的2年OS率為16.9%(95%CI 12.4%~22.0%)，對照組為6%(95%CI 2.7%~11.3%)。Nivolumab顯著改善OS。Nivolumab組的中位OS為7.7個月(95%CI 5.7~8.8個月)，對照組為5.1個月(95%CI 4.0~6.2個月)，并且無論P(yáng)D-L1表達(dá)陽性或陰性的亞組，生存優(yōu)勢均顯著存在。

而盡管類似的KEYNOTE-040研究的主要研究終點(diǎn)OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，中位生存時間Pembrolizumab組對比標(biāo)準(zhǔn)治療組(8.4個月 vs.7.1個月,HR=0.81，95%CI 0.66~0.99,P=0.02),然而在毒性方面，Pembrolizumab優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，而這對于預(yù)后不佳的R/M鉑類難治性HNSCC患者的治療決策而言是一個重要的考慮因素。同時，亞組分析顯示PD-L1陽性得分≥1%，特別是≥50%的患者，接受Pembrolizumab治療療效提高，中位OS和1年總生存改善顯著。

以上鼓舞人心的研究數(shù)據(jù)也促使了一系列轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性頭頸部鱗癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的臨床試驗(yàn)。與此同時，一些臨床前研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了放療與抗PD-1或PD-L1之間潛在的協(xié)同作用。放療觸發(fā)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1上調(diào)并增加損傷相關(guān)分子模式(DAMP)例如鈣網(wǎng)蛋白、ATP、HMGB1和細(xì)胞因子等的釋放。在與樹突細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合后，這些DAMP促進(jìn)腫瘤抗原的攝取、加工以及它們向初始CD8 + T細(xì)胞的呈遞。

以下是目前正在進(jìn)行的頭頸部鱗癌中一些大型的免疫阻斷劑單藥或聯(lián)合放療(±化療或靶向治療)的研究。同時，Grégoire教授也強(qiáng)調(diào)，免疫治療與放療的聯(lián)合或者協(xié)同也并非適合所有患者的方法，還需要更多生物分子機(jī)制引導(dǎo)的臨床研究，來指導(dǎo)我們?yōu)榛颊摺傲矿w裁衣”。

直腸癌研究進(jìn)展

NAR評分可作為DFS的替代終點(diǎn)

NAR是一個基于腫瘤降期以及ypTN分期的評分，于2011年由Velentini提出，可用于直腸癌新輔助治療療效評價，但未經(jīng)過更多大型臨床研究的證實(shí)。因此該研究旨在Ⅲ期CAO/ARO/AIO-04研究中證實(shí)NAR評分是否可以作為臨床研究的替代終點(diǎn)。

結(jié)果顯示，滿足Prentice的4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：1.治療干預(yù)對DFS有顯著效果(P=0.034);2.治療干預(yù)對NAR評分顯著降低(P=0.034);3.NAR評分與DFS間有明顯聯(lián)系(P<0.001);4.NAR評分能影響不同治療策略下的DFS(P<0.001)。因此，NAR評分可以作為DFS的一個替代終點(diǎn)，用以評估新輔助治療下的療效評價。

探索直腸癌轉(zhuǎn)移高?；颊叩淖罴阎委煵呗缘囊豁?xiàng)Ⅱ期臨床研究：KIR研究

該研究入組了N+，CRM+，EMVI+的高危直腸癌患者，研究者對比了術(shù)前6周期化療-HDRBT-手術(shù)-術(shù)后6周期化療以及HDRBT-手術(shù)-術(shù)后化療組。結(jié)果顯示，97%患者完成了高劑量率腔內(nèi)照射，而新輔助化療組安全性及依從性更佳。兩組間pCR率、局部復(fù)發(fā)及DFS均無顯著性差異。

荷蘭結(jié)直腸外科協(xié)作組(DCRA)一項(xiàng)回顧性研究

該研究一共入組了荷蘭2007~2017年接受放化療和手術(shù)的直腸癌患者7029人，排除了未接受標(biāo)準(zhǔn)TME手術(shù)或接受了其他額外治療的患者381人，再排除沒有放療起始時間或間隔期小于3周大于20周的患者960人，最終有5688人入組此研究。

新輔助放化療具體實(shí)施為45~50 Gy/25次/5周+口服卡培他濱825~1000 mg/m2 bid。手術(shù)方式為TME，包括LAR、APR和Hartmann。新輔助放化療與手術(shù)間隔分為3~7周(18%)、8~10周(43%)、11~13周(29%)和14~20周(10%)。

結(jié)果顯示，與最常用的8~10周間隔期相比，3~7周間隔期僅輕度降低了術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險;11~13周間隔期并未增加術(shù)后并發(fā)癥或者不完全切除的風(fēng)險;14~20周僅輕度增加了外科手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險。

在局部進(jìn)展期直腸癌中短程放療vs 放化療的病理完全緩解

對局部進(jìn)展期直腸癌(LARC)患者除了常規(guī)放化療外，是否有其他不良反應(yīng)更小的治療可供選擇，例如短程放療(SCRT)尚不清楚。對LARC患者短程放療后等待的病理完全緩解率是怎樣的呢? 此研究的目的是比較局部進(jìn)展期直腸癌患者接受短程放療后等待(SCRT-delay)與常規(guī)放化療的病理完全緩解率。

此研究入組了荷蘭癌癥注冊中心(NCR)2008~2014年的cT2N2M0 、cT3N1-2M0和cT4Nany M0的患者，常規(guī)放化療為45~50 Gy/25Fx+卡培他濱825 mg/m2 bid，SCRT為25 Gy/5次，手術(shù)時間為新輔助治療完成后大于4周，主要結(jié)局指標(biāo)是pCR(ypT0N0)。結(jié)果顯示SCRT-delay組vs CRT組的pCR率為6.4% vs 16.2%(P<0.001)。

長程放療vs短程放療之爭

新輔助放化療聯(lián)合TME手術(shù)時目前進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而新輔助放療有兩種常用方式，即常規(guī)分割長程放療(45~50.4 Gy/25~28Fx)后延期手術(shù)，以及大分割短程放療(25 Gy/5次)+立即/延期手術(shù)。兩種方式各有利弊，2018年ESTRO會議上對此進(jìn)行了一系列爭論及探討。

來自荷蘭的Femke教授支持5*5 Gy短程放療，認(rèn)為“少即是多”，短程放療縮短了術(shù)前治療時間，同時延期手術(shù)可以有更多時間等待腫瘤退縮。此外，雖然總劑量不及標(biāo)準(zhǔn)長程放療，但將時間因素納入考慮后，生物學(xué)劑量相似。

就療效而言，包括荷蘭研究、TROG研究及Lithuanian研究在內(nèi)的三項(xiàng)大型研究分別對比了5*5 Gy短程放療及傳統(tǒng)長程放療，結(jié)果顯示，短程放療組的急性毒性反應(yīng)更小，而在局控、總生存、保肛率、手術(shù)并發(fā)癥、晚期毒性等方面兩組均無顯著差異。盡管長程放療組的pCR率明顯高于短程放療組，但其原因可能是短程放療組的手術(shù)間隔期更短，降期時間更少，可通過延長放療后至手術(shù)的間隔時間彌補(bǔ)其缺陷。

同樣的，Corrie教授也同意短程放療優(yōu)于長程放療，并詳細(xì)闡述了短程放療的優(yōu)勢，包括新輔助治療在可切除直腸癌患者中的優(yōu)勢、在老年或不耐受手術(shù)患者中的優(yōu)勢、局部進(jìn)展期患者中聯(lián)合化療的優(yōu)勢、寡轉(zhuǎn)移患者的優(yōu)勢、姑息治療中的優(yōu)勢以及可能的放療聯(lián)合免疫治療中的優(yōu)勢。

而Maria教授則認(rèn)為，長程放療更具優(yōu)勢，能夠降低CRM+率，進(jìn)而提高局控及生存，此外，降期后對功能保留及提高生活質(zhì)量有獲益。Maria教授對如何進(jìn)一步提高長程放療的獲益進(jìn)行了歸納：1.通過外照射、外照射+內(nèi)照射等方法提高劑量，繼而增加pCR率;2.增加同步化療，提高局控及生存，或通過全新輔助治療等策略提高治療完成率;3.調(diào)整放療后至手術(shù)的間隔時間?？偠灾?，就患者生存時間及生活質(zhì)量而言，標(biāo)準(zhǔn)長程放療對比短程放療均有獲益。

最后，Claus教授總結(jié)了各方證據(jù)，建議根據(jù)患者不同危險因素決定個體化治療方案。對于低危患者(T1-2N0，T3<5 t3="">5 mm，N1，MRF-)，可考慮短程放療+立即手術(shù)、短程放療+延期手術(shù)(Stockholm Ⅲ)或術(shù)前新輔助放化療;高?；颊?T4，N2,MRF+，EMVI+)，可選擇術(shù)前新輔助放化療或短程放療+全身化療+延期手術(shù)(波蘭Ⅱ期，RAPIDO);可根治的寡轉(zhuǎn)移患者可選擇術(shù)前短程放療+全身化療+延期手術(shù)。

寡轉(zhuǎn)移治療研究進(jìn)展

在轉(zhuǎn)移疾病中，寡轉(zhuǎn)移的治療越來越成為近年來人們的關(guān)注熱點(diǎn)，而在本次大會上，寡轉(zhuǎn)移治療研究分會場也是異常火爆，成為免疫治療以外的另一個“一座難求”的分會場。中樞神經(jīng)系統(tǒng)寡轉(zhuǎn)移從2004年Andrews等人的WBRT+/-SRS，2010年Kocher等人的SRS+/-WBRT到2017年Mahajan等的手術(shù)切除+/-SRS研究和Brown等的手術(shù)切除+SRS vs WBRT的研究，這些研究是SRS在腦轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用的早期證據(jù)?，F(xiàn)在，大家逐漸將寡轉(zhuǎn)移的治療推廣到肺、肝、椎體轉(zhuǎn)移等。

Michael T. Milano等在2011年發(fā)表了一篇SBRT治療寡轉(zhuǎn)移的研究，研究入組了121例患者，原發(fā)腫瘤包括乳腺癌、結(jié)直腸癌等，轉(zhuǎn)移部位包括肺、肝、骨、淋巴結(jié)等，轉(zhuǎn)移數(shù)量1~5個，器官數(shù)量1~3個。隨后，關(guān)于寡轉(zhuǎn)移的研究陸續(xù)發(fā)表。

Iyengar等于2017年在JAMA Oncology上發(fā)表了一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌寡轉(zhuǎn)移接受局部病灶放療的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。研究顯示接受放療的患者有更好的PFS和不同的治療失敗模式。現(xiàn)在有多項(xiàng)寡轉(zhuǎn)移的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，讓我們期待這些試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)導(dǎo)。

德國的DEGRO組織登記了來自27個中心超過1000例患者大于1500個轉(zhuǎn)移的肺和肝SBRT的病例。研究者們發(fā)現(xiàn)腫瘤的局部控制與劑量和時間相關(guān)。Kroeze等于2016年發(fā)表的文章顯示寡轉(zhuǎn)移治療的4/5級毒性反應(yīng)發(fā)生率低，大多數(shù)毒性反應(yīng)發(fā)生在EGFR-,BRAF-或者VEGF-的人群中。然而，仍然缺乏大的前瞻性數(shù)據(jù)來對治療安全性進(jìn)行評估。未來，我們需要更多的關(guān)于寡轉(zhuǎn)移的生物分子特征的研究，為了監(jiān)測治療探索預(yù)測和預(yù)后的生物標(biāo)志物的研究，根據(jù)不同的腫瘤選擇治療劑量和病人的研究。

SBRT作為寡轉(zhuǎn)移的治療方式，具體實(shí)施的方法差異很大。放射治療的流程包括固定、運(yùn)動管理、圖像采集、治療計(jì)劃和治療實(shí)施。固定是為了盡可能的減小擺位誤差，包括每一次照射期間的誤差和不同照射之間的誤差。以脊柱為例，不同的研究認(rèn)為不同的固定方式是更佳的，Gerlich等認(rèn)為全身固定為佳，Li等認(rèn)為簡單固定為好。對此，固定方式并沒有一致的標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)動管理是為了減少照射體積，使靶區(qū)外的組織免于受到照射，方法包括腹部壓迫、主動呼吸控制、被動呼吸門控、運(yùn)動跟蹤等。治療計(jì)劃是為了使適形性更好、劑量梯度更加陡峭、限制正常組織劑量。RTOG 0915推薦的處方是PD(處方劑量)=D95%PTV，等劑量PD≥60%并≤90%Dmax,CI(一致性)=VPD/VPTV,GI(劑量梯度)=V50%PD/VPD，正常組織限量是Dmax2cm/PD。

隨著技術(shù)的進(jìn)步與機(jī)器的革新，VMAT可以減少50%~70%的治療時間并且計(jì)劃質(zhì)量更優(yōu)，而無扁率濾波器(FFF)甚至可以進(jìn)一步減少治療時間。然而，對于放療的質(zhì)量，人為因素較計(jì)劃和治療實(shí)施技術(shù)有更大的影響。治療實(shí)施推薦IGRT，具體為在每次治療前后的CBCT，然而它面臨的問題一是CBCT可見度受到限制，需要相對大的PTV邊緣;問題二是每天患者的解剖可能在發(fā)生變化，而SBRT單次照射劑量很大，正常組織可能受到大劑量照射，安全性有待提高。

那么，最近國內(nèi)火熱的質(zhì)子治療在寡轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用如何呢?在決定采取何種治療方式時，我們往往需要綜合多方面進(jìn)行考慮權(quán)衡，包括患者的生活質(zhì)量、并發(fā)癥、生存、局控、花費(fèi)和發(fā)病率。質(zhì)子治療有其優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)有高精度治療和正常組織低劑量，缺點(diǎn)是更差的抗變換性、技術(shù)限制、物理限制和花費(fèi)更高。

此外醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)是質(zhì)子治療可以提高腫瘤的局控率，減少并發(fā)癥風(fēng)險嗎?現(xiàn)階段，用質(zhì)子實(shí)施的SRT和SBRT研究較少?；谫|(zhì)子的SRT和SBRT可以減少并發(fā)癥的風(fēng)險，僅僅在某些時候優(yōu)于基于光子的SRT和SBRT，但是仍然缺乏有力的數(shù)據(jù)予以支持。在未來，技術(shù)的進(jìn)步或者會改變SRT和SBRT的實(shí)施方式。讓我們靜待技術(shù)的革新對醫(yī)學(xué)的影響。