意大利研究者Rimassa等報告的Tivantinib二線治療晚期肝細胞癌Ⅲ期研究顯示，對于經(jīng)索拉非尼治療的MET高表達晚期肝細胞癌患者，Tivantinib相比安慰劑并未帶來顯著總生存獲益。(Lancet Oncol. 2018年4月3日在線版)

雖然該項名為METIV-HCC的臨床試驗結(jié)果為陰性，但該研究顯示了在晚期肝細胞癌患者中進行生物標志物的研究的可行性。仍需另外的隨機研究確定MET抑制劑是否可成為晚期肝細胞癌患者的潛在治療方案。

此前的Ⅱ期隨機臨床研究顯示，在經(jīng)索拉非尼治療的MET高表達的肝細胞癌患者中，Tivantinib是一種選擇性的、口服MET抑制劑，與安慰劑相比，可改善總生存和無進展生存。

該項Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究在澳大利亞、美洲、歐洲和新西蘭的90個中心進行。入組患者標準為：≥18歲，有不可切除的、組織學證實的肝細胞癌、ECOG PS評分為0~1分，MET高表達(≥50%的腫瘤細胞染色強度評分≥2)，Child-Pugh A級肝硬化，接受包含索拉非尼的系統(tǒng)治療后放射學證實的疾病進展。

患者按2︰1比例隨機分組分別接受口服Tivantinib(120 mg，bid)或安慰劑;根據(jù)血管浸潤、肝外轉(zhuǎn)移、甲胎蛋白濃度(≤200 ng/mL或>200 ng/mL)分層。主要研究終點為意向治療人群的總生存。研究在網(wǎng)站注冊，編號為NCT01755767。

2012年12月27日至2015年12月10日，340例患者隨機分組，Tivantinib組226例，安慰劑組114例。中位隨訪18.1個月，Tivantinib組和安慰劑組的中位總生存分別為8.4個月和9.1個月(HR=0.97，95% 0.75~1.25，P=0.81)。

兩組的≥3級治療不良事件發(fā)生率分別為56%和55%，Tivantinib組最常見的不良事件為腹水(7%)、貧血(5%)、腹痛(4%)和中性粒細胞減少(4%)。

研究解讀

Ⅱ期臨床研究的獲益未在Ⅲ期臨床研究中成功復(fù)制，原因可能Ⅱ期研究樣本量較小，存在選擇偏倚，劑量從Ⅱ期研究中的360 mg改為后來的240 mg，為減少≥3級中性粒細胞減少不良反應(yīng)的發(fā)生，Ⅲ期研究中使用的是與240 mg膠囊等效的120 mg片劑，這是否導(dǎo)致藥物吸收或消除過程的差異。Ⅲ期研究中安慰劑組生存期9.1個月，遠高于Ⅱ期研究，可能因為檢測MET表達的實驗室不同，導(dǎo)致選擇的不全是MET高表達患者。Ⅱ期研究和Ⅲ期研究中索拉非尼治療前后MET高表達患者比例不同，Ⅲ期研究中可能入組全身狀況較好的可接受活檢患者，排除了疾病進展迅速的患者。

研究結(jié)果陰性的原因不甚清楚，可能MET表達并非索拉非尼耐藥機制，或者不是晚期HCC真正驅(qū)動基因，Tivantinib的微管抑制作用可能是導(dǎo)致對HCC生長抑制的主要機制，而不是MET抑制作用?；蛘逿ivantinib不是有效的MET抑制劑，或MET抑制劑發(fā)揮作用需要VEGF抑制持續(xù)。Tivantinib聯(lián)合索拉非尼Ⅰ期研究顯示聯(lián)合用藥的抗腫瘤活性，抗MET和VEGF的多把點TKI卡唑替尼在非選擇既往接受過索拉非尼HCC患者超二線治療中顯示生存獲益，支持MET和VEGF抑制在晚期HCC的相關(guān)性。

(編譯 林海 孫菲菲)