美國(guó)MD Anderson癌癥中心Cortes等報(bào)告，F(xiàn)TL3抑制劑Quizartinib單藥治療復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病(AML)高效且耐受性良好，尤其對(duì)攜帶FLT3-ITD突變者。因此，利用高效及選擇性的FLT3抑制劑靶向FLT3-ITD驅(qū)動(dòng)突變是一種有前途的臨床策略，可改善這部分幾無(wú)治療選擇患者的臨床結(jié)局。Ⅲ期研究(NCT02039726;NCT02668653)將研究更小起始劑量的Quizartinib的活性。(Lancet Oncol. 2018年5月31日在線版)

研究詳情

老年與攜帶FLT3-ITD突變均是AML患者早期復(fù)發(fā)及預(yù)后不良的相關(guān)因素。為了評(píng)估單藥Quizartinib在復(fù)發(fā)或難治性AML患者中的療效及安全性，該項(xiàng)多中心、開放性、單臂、Ⅱ期試驗(yàn)自美國(guó)、歐洲、加拿大的76所醫(yī)院及癌癥中心納入形態(tài)學(xué)證實(shí)的原發(fā)AML或繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征的AML患者(ECOG PS評(píng)分為0~2分)，并將其分為兩2個(gè)預(yù)定義的獨(dú)立隊(duì)列：年齡≥60歲且于一線治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)或難治性AML患者為隊(duì)列1，年齡≥18歲且于挽救性化療及造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或難治性疾病患者為隊(duì)列2。FLT3-ITD等位基因頻率超過(guò)10%的患者被定義為FLT3-ITD陽(yáng)性，其余患者被定義為FLT3-ITD陰性?；颊呙咳湛诜uizartinib 1次;最初17例患者每天接受200 mg，但其中一些患者QTcF間期延長(zhǎng)超過(guò)基線60 ms以上。隨后，將劑量調(diào)整為男性135 mg/d，女性90 mg/d。共同主要終點(diǎn)為獲得復(fù)合完全緩解(定義為完全緩解+完全緩解伴血小板不完全恢復(fù)+完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù))的患者比例與獲得完全緩解的患者比例。

研究共納入333例患者(隊(duì)列1為157例，隊(duì)列2為176例)。隊(duì)列1中，56%(63/112)的FLT3-ITD陽(yáng)性患者與36%(16/44)的FLT3-ITD陰性患者獲得了復(fù)合完全緩解，3%(3/112)FLT3-ITD陽(yáng)性患者及5%(2/44)例FLT3-ITD陰性患者獲得了完全緩解。隊(duì)列2中，46%(62/136)的FLT3-ITD陽(yáng)性患者獲得了復(fù)合完全緩解，4%(5/136)例獲得了完全緩解;30%(12/40)的FLT3-ITD陰性患者獲得了復(fù)合完全緩解，3%(1/40)獲得了完全緩解。在兩個(gè)隊(duì)列中(即333例意向治療患者)，發(fā)生率≥5%的≥3級(jí)不良事件依次為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(23%)、貧血(23%)、血小板減少(12%)、QT間期延長(zhǎng)(10%)、中性粒細(xì)胞減少癥(31%)、白細(xì)胞減少癥(7%)、血小板計(jì)數(shù)下降(6%)和肺炎(5%)。發(fā)生率≥5%的嚴(yán)重不良事件依次為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(38%;123例，其中76例與治療相關(guān))、AML進(jìn)展(22%，73例)、肺炎(12%;40例，其中14例與治療相關(guān))、QTcF間期延長(zhǎng)(10%;33例，其中32例與治療相關(guān))、膿毒癥(8%;25例，其中8例與治療相關(guān))和發(fā)熱(5%;18例，其中9例與治療相關(guān))。發(fā)生率<5%的非常的嚴(yán)重不良事件為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(1%，1例)和肝功能衰竭(1%，2例)。333例患者中，125例(38%)于治療期間死亡。18例(5%)死于治療相關(guān)性不良事件，其中隊(duì)列1有10例(6%)，隊(duì)列2有8例(5%)。

研究評(píng)述

美國(guó)斯隆凱特琳癌癥中心Stein表示：為了進(jìn)一步改善FLT3陽(yáng)性AML患者的預(yù)后，有效的第二代FLT3選擇性抑制劑正在被研究，這些抑制劑包括Gilteritinib、Crenolanib、FF-10101和Quizartinib。上述研究顯示Quizartinib達(dá)到的完全緩解是罕見的，其他二代FTL3抑制劑也是如此。對(duì)于FLT3 ITD陽(yáng)性患者，隊(duì)列1的112例患者中僅有3例(3%)完全緩解，隊(duì)列2的136例患者中僅有5例(4%)完全緩解。使用單藥FLT3抑制劑的臨床試驗(yàn)重新定義了完全緩解伴血液學(xué)不完全緩解的一般意義，并允許原始細(xì)胞清除伴隨持續(xù)性的中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。

Quizartinib將如何適用于AML的治療?治療復(fù)發(fā)或難治性FLT3-ITD陽(yáng)性AML時(shí)，Quizartinib單藥能清除大多數(shù)患者的原始細(xì)胞。如果治療的目標(biāo)是快速過(guò)渡到異基因造血干細(xì)胞移植，Quizartinib單藥治療或許就足夠的。不過(guò)，F(xiàn)LT3-TKD突變可導(dǎo)致Quizartinib耐藥，因此出現(xiàn)獲得性FLT3-TKD突變的患者會(huì)臨床復(fù)發(fā)。具有抗ITD和TKD突變的FLT3抑制劑單藥，更適用于復(fù)發(fā)或難治性AML患者，尤其是不適合異基因造血干細(xì)胞移植者。對(duì)于新診斷的FLT3-ITD陽(yáng)性的AML患者，Quizartinib單藥較Midostaurin聯(lián)合誘導(dǎo)及鞏固化療更優(yōu)，或可用作異基因造血干細(xì)胞移植后的維持治療。

(編譯 律琦 審校 王化泉)