2018年ASCO年會進(jìn)展集萃
6月1~5日，一年一度的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)在美國芝加哥召開。本屆大會的主題是Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”(創(chuàng)新驅(qū)動：使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)觸手可及)，全球超過39000名腫瘤學(xué)專家學(xué)者與會。會議專題設(shè)置以進(jìn)一步擴(kuò)大精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)果為核心，內(nèi)容涵蓋腫瘤預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后等各個方面。年會有2500多篇入選摘要以口頭報告或壁報形式展示，還有超過3350篇摘要以電子版形式在線發(fā)表。年會上有哪些重大進(jìn)展值得關(guān)注?
萬人大樣本研究隨訪9年
86%最常見類型乳腺癌患者術(shù)后無需化療
HR陽性、HER陰性、腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移、RS評分11~25分的乳腺癌患者，9年隨訪研究結(jié)果顯示，接受化療與不接受化療患者生存率等數(shù)據(jù)幾乎無差異，提示對于這些患者，術(shù)后化療并無額外益處。(LBA1，N Engl J Med. 2018 Jun 3. doi: 10.1056/NEJMoa1804710)
21基因復(fù)發(fā)評分~10分患者10年復(fù)發(fā)率非常低，約為2%，通常只需內(nèi)分泌治療即可，不需化療;評分高于26的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險很高，可從化療中明確獲益，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。11~25分這個復(fù)發(fā)風(fēng)險中等患者，術(shù)后化療能否降低復(fù)發(fā)風(fēng)險缺乏有力證據(jù)，出于謹(jǐn)慎考慮，這些患者往往也接受化療。
該研究納入10253例18~75歲女性乳腺癌患者，最終隨訪信息完整納入分析的有9719例，其中6711例RS評分在11~25分，1619例≤10,1389例≥26分。評分11~25分患者隨機(jī)分為兩組，接受內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌治療+化療，評分≤10分患者化療，≥26分患者接受內(nèi)分泌治療+化療。
9年隨訪結(jié)束，研究者分析，評分11~25分患者中，內(nèi)分泌治療組總生存率高達(dá)93.9%，內(nèi)分泌治療+化療組為93.8%，無浸潤性乳腺癌生存率分別達(dá)到83.3%和84.3%，無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率分別為92.2%和92.9%。兩組的復(fù)發(fā)情況也幾乎無差異，無復(fù)發(fā)率分別為92.2%和92.9%。
基于21基因復(fù)發(fā)評分檢測，86%的患者是可以不接受化療的，尤其是年齡在50歲以上且評分≤25的以及年齡在50歲以下且評分≤15的患者。年齡在50歲以下且RS評分16~25分患者化療獲益較為明顯。
主要研究者Sparano表示，半數(shù)乳腺癌患者為HR陽性、HER2陰性和腋窩淋巴結(jié)陰性，該研究表明，70%的乳腺癌患者可避免化療，僅30%的患者可從化療獲益。有述評專家指出，該研究為醫(yī)生和患者提供了關(guān)鍵證據(jù)，他們可利用基因信息作出有利于早期乳腺癌更好的治療決策，這意味著相當(dāng)數(shù)量的患者可避免化療帶來的不良反應(yīng)，同時仍能獲得較好的長期獲益。
(編譯 李陽 孫菲菲)
PD-L1低表達(dá)晚期NSCLC
Pembrolizumab一線治療生存獲益同樣優(yōu)于化療
美國邁阿密大學(xué)Lopes報告的研究顯示，在大部分常見類型的肺癌患者中，免疫治療藥物Pembrolizumab一線治療比標(biāo)準(zhǔn)化療方案效果更佳。在PD-L1表達(dá)≥1%的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，一線使用Pembrolizumab患者的中位總生存期(OS)較接受化療者延長4~8個月，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率也較低(18% vs. 41%)。(摘要號LBA4)
Pembrolizumab于2016年獲批用于PD-L1高表達(dá)(≥50%)的晚期NSCLC初始治療，這類患者占所有肺癌患者的1/3。Pembrolizumab是目前唯一獲批用于肺癌初始治療的免疫治療藥物(單用或與化療聯(lián)用)。PD-L1高表達(dá)腫瘤對免疫檢查點抑制劑治療反應(yīng)更好，有一些研究顯示，在PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)的腫瘤中，這些免疫療法也是有效的，此前的二線治療研究中，Pembrolizumab對PD-L1表達(dá)≥1%的腫瘤也有效。
該項代號為KEYNOTE-042的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究旨在探討在TPS≥1%的NSCLC一線治療中，Pembrolizumab是否優(yōu)于化療。研究納入1274例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，一線給予化療(紫杉醇+卡鉑或培美曲塞+卡鉑)或Pembrolizumab，腫瘤類型包括鱗癌和非鱗癌，但排除了可用靶向藥物(EGFR和ALK抑制劑)治療的基因突變類型。根據(jù)PD-L1表達(dá)水平分為3組：≥50%組(599例)、≥20%組(818組)以及≥1%組(1274組)，每組接受Pembrolizumab和化療的患者數(shù)量相同。
研究中位隨訪時間為12.8個月。Pembrolizumab顯著改善TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的OS，三組患者中位OS均長于接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案者，HR分別為0.69、0.77和0.81。此外，PD-L1表達(dá)水平越高，Pembrolizumab治療效果越好：≥50%組(20個月 vs. 12.2個月)，≥20%組(17.7個月 vs. 13個月)，≥1%組(16.7個月 vs. 12.1個月)。
該研究是Pembrolizumab單藥治療最大樣本臨床試驗，證實了Pembrolizumab單藥作為PD-L1陽性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療的潛力。PD-L1≥1%患者約占NSCLC患者的2/3，初次使用Pembrolizumab治療較化療平均生存期長4~8個月，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于化療，提示Pembrolizumab可以造福更多患者。下一步研究計劃是明確具體的獲益人群，目前研究分三個組別，不足以確定哪些特定人群可從Pembrolizumab治療獲益。此外，由于缺少直接的對照試驗，尚不明確在PD-L1陽性患者中，Pembrolizumab聯(lián)合化療是否優(yōu)于Pembrolizumab單藥。正在進(jìn)行中的研究也在探索輔助使用Pembrolizumab和免疫療法聯(lián)合貝伐珠單抗作為NSCLC一線治療的療效。
(編譯 洪邑雯 審校 盧鈾)
單純舒尼替尼治療優(yōu)于減瘤術(shù)+舒尼替尼
會上報告的重磅研究CARMENA研究顯示，接受單純舒尼替尼靶向治療的生存獲益不劣于接受減瘤術(shù)+舒尼替尼靶向藥物治療。(摘要號LBA3)
該研究納入450例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(mRCC)患者，患者首次診斷時已發(fā)生轉(zhuǎn)移?；颊唠S機(jī)分組分別接受手術(shù)治療、隨后接受舒尼替尼治療，或僅接受舒尼替尼治療。手術(shù)組術(shù)后4~6周開始舒尼替尼治療。
中位隨訪時間為50.9個月。舒尼替尼單藥治療組生存期不劣于手術(shù)+舒尼替尼治療組，中位生存期分別為18.4個月和13.9個月。中等預(yù)后亞組中，單用舒尼替尼組和手術(shù)組的中位生存期分別為23.4個月和19個月，較差預(yù)后亞組中，單用舒尼替尼組和手術(shù)組的中位生存期分別為13.3個月和10.2個月。中位生存期的差異提示，單獨使用舒尼替尼使患者獲益更多。單用舒尼替尼組患者中，47.9%的患者獲得臨床獲益;手術(shù)組中，36.6%的患者獲得臨床獲益，差異有顯著性。
研究者指出，腎切除術(shù)依然是不需全身治療患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，如僅有一個轉(zhuǎn)移灶的患者，這類患者不包含在該臨床試驗中。有評論專家指出，迄今為止，腎切除術(shù)一直被認(rèn)為是腎癌患者初次診斷為轉(zhuǎn)移性腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，轉(zhuǎn)移性腎癌占所有腎癌的20%。靶向治療時代，人們對手術(shù)的必要性提出質(zhì)疑，該研究結(jié)果表明，對于某些腎癌患者，手術(shù)不再是標(biāo)準(zhǔn)治療。
基于該研究，許多晚期腎癌患者可免除不必要的手術(shù)并避免手術(shù)帶來的副作用，該研究可能對常規(guī)都要進(jìn)行腎癌減瘤術(shù)這項臨床實踐帶來很大影響，特別是高危的患者，可能要優(yōu)先考慮靶向藥物治療。而其他患者，需要根據(jù)患者的危險因素情況、腫瘤負(fù)荷以及生物性行為等情況進(jìn)行分層，選擇那些可能從減瘤術(shù)獲益的人群進(jìn)行減瘤術(shù)，其他人群可以采用靶向藥物治療。
(編譯 張亦非)
橫紋肌肉瘤30年來首次進(jìn)展
橫紋肌肉瘤較罕見，占所有兒童腫瘤的4%。其預(yù)后總體不錯，80%的兒童可被治愈。主要治療方式有高劑量化療方案、放療和手術(shù)。但是，確診時已經(jīng)轉(zhuǎn)移或初始治療后復(fù)發(fā)的兒童，治愈率僅為20%~30%。(摘要號LBA2)
該研究納入年齡6個月~21歲、高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者。在完成標(biāo)準(zhǔn)初始治療后，371例患者(79%的女性≤10歲)隨機(jī)分為停止治療組(原標(biāo)準(zhǔn)治療)和維持治療組，后者接受6個月的低劑量聯(lián)合化療方案(靜脈注射長春瑞濱+口服環(huán)磷酰胺)。
結(jié)果顯示，確診后5年，標(biāo)準(zhǔn)治療組和維持治療組的無病生存率分別為69.8%和77.6%。兩組總生存率分別為73.7%和86.5%，差異有顯著性。
維持治療組中最常見的不良反應(yīng)是血細(xì)胞計數(shù)低(輕微)。25%的患者發(fā)生發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥。維持治療的感染率遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)初始化療，且維持治療結(jié)束后，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)得到緩解。但與大多數(shù)化療一樣，長期不良反應(yīng)仍可能存在，所有患者將繼續(xù)接受監(jiān)測。
維持治療是可用于高風(fēng)險橫紋肌肉瘤患者的新型、有效、耐受性良好的治療方案。該研究為高風(fēng)險橫紋肌肉瘤患者建立了一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療。
有評論專家指出，通過維持治療延長癌癥患者的生存，該研究歷經(jīng)30年，研究體現(xiàn)了兩個優(yōu)勢，通過預(yù)防復(fù)發(fā)提高治愈率，且嚴(yán)重不良反應(yīng)很少。
研究者指出，30多年來，雖然我們一直在努力 ，但治療橫紋肌肉瘤的方法沒有改觀。在該臨床研究中，橫紋肌肉瘤患者預(yù)后明顯改善。通過利用目前可用的藥物，建立了一種標(biāo)準(zhǔn)治療，最重要的是，能幫助兒童和年輕橫紋肌肉瘤患者生存更長，復(fù)發(fā)風(fēng)險更低。
(編譯 王亞飛)
ALEX研究主要終點公布
阿來替尼治療ALK陽性NSCLC患者獲得超長PFS
會上，ALEX研究公布主要研究終點，阿來替尼(Alectinib)治療組PFS達(dá)34.8個月。無論患者基線是否合并腦轉(zhuǎn)移，兩個治療組之間都觀察到顯著的差異。這一結(jié)果刷新了ALK陽性晚期NSCLC的PFS，為ALK陽性患者一線治療提供了新的選擇。
ALEX是ALK陽性NSCLC中一個非常重要的研究。繼去年公布了首次分析結(jié)果后，今年ASCO會議上再次報道了更新隨訪10個月的結(jié)果。
在延長10個月隨訪后(克唑替尼組和阿來替尼組中位隨訪時間分別為22.8個月和27.8個月)。在ITT人群中，相比克唑替尼組，阿來替尼顯著降低57%的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(分層HR 0.43, 95% CI 0.32–0.58)。研究者評估的中位PFS，阿來替尼組為34.8個月，克唑替尼組為10.9個月。在基線有CNS轉(zhuǎn)移的患者中，阿來替尼組和克唑替尼組的mPFS分別為27.7個月和7.4個月(HR 0.35, 95% CI 0.22–0.56);在基線沒有CNS轉(zhuǎn)移的患者中，mPFS分別為34.8個月和14.7個月(HR=0.47，95% CI 0.32–0.71)。
更新的次要研究終點(研究者評估)：阿來替尼組 和克唑替尼組ORR分別為82.9%和75.5%，中位DOR分別為33.3個月和11.1個月。目前，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。阿來替尼組用藥時間更長(27.0個月vs 10.8個月)的情況下顯示出更好的耐受性，阿來替尼組的3~5級不良反應(yīng)發(fā)生率較低(44.7% vs 51.0%), AEs導(dǎo)致劑量減低的患者比例(16.4% vs 20.5%)或劑量中止的患者比例(22.4% vs 25.2%)較低。
有評論專家指出，ALEX研究是目前PFS最長的ALK陽性NSCLC臨床研究，PFS達(dá)到34.8個月，意味著近3年內(nèi)有半數(shù)患者未發(fā)生腫瘤進(jìn)展，足以讓患者生存長達(dá)4~5年以上，真正有望讓肺癌成為慢性病。這在整個肺癌靶向藥物的歷史上是前所未有的，是非常重要的里程碑事件。
阿來替尼的PFS達(dá)34.8個月，有兩個原因：第一，血腦屏障通透性強(qiáng)，幾乎是100%的透過血腦屏障。正是由于這一保護(hù)作用，阿來替尼組患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯減少，PFS得以延長。而在克唑替尼既往治療研究中，三分之一的患者因為腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展而治療失敗。第二，阿來替尼的藥物耐受性良好，毒性較小，不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或者減量的患者明顯減少。
阿來替尼在中國的注冊臨床試驗ALESIA研究，是阿來替尼與克唑替尼頭對頭對比的研究。研究擬入組180多例患者，目前入組已完成，進(jìn)入隨訪階段。
阿來替尼目前已被列入CFDA優(yōu)先審批目錄，無論在有效性還是安全性方面都完勝一代藥物克唑替尼。ALEX研究中，中國患者只有20余例，因此阿來替尼的審批主要采用國際數(shù)據(jù)。因此，阿來替尼很可能是國家藥品審批政策改革的第一個受益者，在中國早日上市對于改善中國NSCLC患者是十分有利的。
(編譯 王娜)
晚期鱗狀NSCLC
Atezolizumab聯(lián)合化療降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險
美國Rocky Mountain癌癥研究中心Jotte報告，相比于單純化療，晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者接受靶向程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)的Atezolizumab聯(lián)合化療的獲益更大。(2018 ASCO年會. 摘要號LBA9000)
該項代號為IMpower131的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究納入了1021例Ⅳ期鱗狀NSCLC患者，檢測其腫瘤PD-L1表達(dá)情況，但無論腫瘤PD-L1表達(dá)水平如何，患者均被納入試驗,有EGFR突變或ALK基因重排者在入組前接受了靶向治療。研究者按1︰1︰1的比例將患者隨機(jī)分配到三個治療組: Atezolizumab聯(lián)合卡鉑-白蛋白結(jié)合型紫杉醇)組343例，單純化療(卡鉑+蛋白結(jié)合型紫杉醇)組340例，Atezolizumab聯(lián)合卡鉑-紫杉醇組。本次僅報告前兩組的結(jié)果。
結(jié)果顯示，無論PD-L1表達(dá)水平如何，聯(lián)合治療組與單純化療組相比，疾病進(jìn)展與死亡風(fēng)險降低了29%，1年無進(jìn)展生存(PFS)率提高了一倍(24.7% vs. 12%)。隨訪12個月時，聯(lián)合組24.7%的患者未發(fā)生疾病進(jìn)展，而單純化療組僅有12%。所有接受免疫治療和化療的患者組均可觀察到PFS的改善，包括PD-L1陰性腫瘤和肝轉(zhuǎn)移患者。盡管聯(lián)合治療方案的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高于單用化療方案(68% vs. 57%)，但其安全性可控，與個體治療已知的安全風(fēng)險一致。Atezolizumab最常見的不良事件包括皮疹，結(jié)腸炎和低甲狀腺激素水平。目前聯(lián)合化療組與單純化療組總生存期尚無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(14個月 vs. 13.9個月)，研究者將繼續(xù)隨訪，進(jìn)行后續(xù)分析。
目前需要更多的研究來確定哪些患者從標(biāo)準(zhǔn)化療加入免疫治療中獲益最多，研究者將探索腫瘤PD-L1的表達(dá)和其他分子標(biāo)志物，如腫瘤突變負(fù)荷，用于預(yù)測患者能否會從這種治療方案中受益。
(編譯 覃思語 審校 盧鈾)
晚期泌尿系統(tǒng)腫瘤綜合治療新思維
免疫治療的出現(xiàn)，改變了晚期泌尿系腫瘤的傳統(tǒng)治療模式。過去，晚期腎細(xì)胞癌主要依賴于靶向藥物，晚期尿路上皮癌則由化療發(fā)揮主要作用。近年來，不僅免疫藥物在這兩個領(lǐng)域大放異彩，更多新的治療手段，新的理念也進(jìn)入到晚期泌尿系腫瘤的治療中來。
腎細(xì)胞癌
免疫治療
眾所周知，腎細(xì)胞癌對單純的放療、化療并不敏感，因此在靶向藥物問世以前，晚期腎癌的治療主要依賴于干擾素、白介素等傳統(tǒng)的免疫治療，遺憾的是這些細(xì)胞因子的療效并不顯著，并伴有顯著的副作用。近年來，以免疫檢查點抑制劑為代表的新型免疫治療迅猛發(fā)展，也進(jìn)入到晚期腎癌領(lǐng)域，無論是單藥治療，還是聯(lián)合治療，均取得了不錯的療效。
目前以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療已有兩項Ⅲ期臨床研究結(jié)果發(fā)布，分別為Checkmate-214和IMmotion-151。
Checkmate 214 研究 Checkmate 214研究是NIVO單抗(Nivolumab)聯(lián)合IPI單抗(Ipilimumab)與舒尼替尼對照用于晚期腎癌治療的一項多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究，主要入組既往未接受過系統(tǒng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性腎癌患者，按照1︰1的比例隨機(jī)分組至免疫聯(lián)合組(NIVO單抗 3 mg/kg、iv;IPI單抗 1 mg/kg、iv、q3w，共4次，隨后予以NIVO單抗3 mg/kg、q2w維持治療)以及舒尼替尼對照組(50 mg劑量標(biāo)準(zhǔn)，4/2方案給藥)，并根據(jù)IMDC和地域進(jìn)行分層。
主要研究終點包括中高?；颊叩目陀^緩解率(ORR)、無進(jìn)展生存(PFS)與總生存(OS)，總的α值設(shè)定為0.05，其中ORR為0.001，PFS為0.009，OS為0.04。次要終點包括ITT人群的ORR、PFS、OS和不良反應(yīng)的發(fā)生率。
全部研究共計入組1070例患者，其中IMDC評分為中高危與低?；颊叻謩e為847例和249例。IMDC高危人群中，NIVO單抗聯(lián)合IPI單抗治療組為425例，舒尼替尼治療組422例。
研究結(jié)果顯示，NIVO單抗聯(lián)合IPI單抗治療組與舒尼替尼治療組的ORR分別為42%和27%(P<0.0001)，中位PFS期分別為11.6個月和8.4個月(P=0.0031，HR=0.82，無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異);總生存方面：NIVO單抗聯(lián)合IPI單抗治療組的中位OS未達(dá)到，顯著優(yōu)于舒尼替尼治療組26個月(P<0.0001)。
根據(jù)PD-L1表達(dá)水平對中高危人群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD-L1≥1%的患者，免疫聯(lián)合組的ORR顯著高于舒尼替尼對照組(58% vs 22%)，中位PFS分別為22.8個月和5.9個月，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異;而PD-L1<1%的患者免疫聯(lián)合組的ORR同樣顯著高于舒尼替尼對照組(37% vs 28%)，但中位PFS期分別為11個月和10.4個月，無統(tǒng)計學(xué)差異。
次要終點方面，ITT人群中免疫聯(lián)合治療組與舒尼替尼治療組的ORR分別為39%和32%(P=0.0191)，中位PFS分別為12.4個月和12.3個月(P=0.8498)，中位OS分別為未達(dá)到與32.9個月(P=0.0003)，同樣具有顯著差異。
而IMDC評分預(yù)后低危人群中，NIVO單抗與IPI單抗聯(lián)合治療組與舒尼替尼對照組的ORR分別為29%和52%(P=0.0002)，中位PFS分別為15.3個月和25.1個月(P<0.0001)。所有接受治療的患者中，NIVO單抗與IPI單抗聯(lián)合治療組的3~5級不良反應(yīng)發(fā)生率為46%，舒尼替尼對照組則為63%。患者報道的生活質(zhì)量方面，免疫聯(lián)合治療組要優(yōu)于舒尼替尼對照組。
綜上，NIVO單抗與IPI單抗聯(lián)合方案在中高危晚期腎癌中的治療效果超越了舒尼替尼標(biāo)準(zhǔn)方案。
IMmotion-151研究 IMmotion-151是一項Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗對比舒尼替尼一線治療晚期腎癌的隨機(jī)對照Ⅲ期研究，入組患者隨機(jī)接受Atezolizumab(1200 mg，q3w)+貝伐珠單抗(15 mg/kg，q3w)或舒尼替尼(50 mg，qd，4/2方案給藥)治療。研究的主要終點為研究者評估的PD-L1表達(dá)陽性(IC≥1%)患者無進(jìn)展生存(PFS)及意向治療人群(ITT)的總生存(OS)，次要終點為意向人群的PFS、PD-L1陽性人群的OS以及獨立評估的PFS與客觀有效率(ORR)。
研究共入組915例患者，其中PD-L1陽性患者362例(40%)，結(jié)果顯示在PD-L1陽性患者中，PD-L1單抗Atezolizumab與貝伐珠單抗聯(lián)合治療組獲得的PFS顯著優(yōu)于對照舒尼替尼治療組(11.2個月 vs 7.7個月，HR=0.74，P=0.02)，ORR分別為43%與35%，生存數(shù)據(jù)尚未成熟，但統(tǒng)計學(xué)顯示有利于聯(lián)合治療組(HR=0.68)。而ITT人群的PFS分別為11.2個月與8.4個月(HR=0.83)，ORR分別為37%與33%。
獨立評估顯示PD-L1陽性患者的PFS在兩組分別為8.9個月與7.2個月(HR=0.93)。不良事件方面，聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于舒尼替尼對照組，但聯(lián)合治療組將近16%的患者需要短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療處理不良反應(yīng)。
PD-1單抗與TKI的聯(lián)合也取得了初步成功。2018年ASCO-GU上公布的Pembrolizumab聯(lián)合Axitinib的Ⅱ期研究顯示中位PFS達(dá)20.9個月，這一結(jié)果相當(dāng)令人振奮，我們還需等待進(jìn)一步生存隨訪和安全性數(shù)據(jù)。
KEYNOTE-427研究 2018年ASCO會議上，報道了單藥Pembrolizumab一線治療晚期腎透明細(xì)胞癌的Ⅱ期研究結(jié)果(KEYNOTE-427)。入組110例患者，IMDC風(fēng)險類別分別為37.3%，47.3%和15.5%，ORR為33.6%(36例，95%CI 24.8%~43.4%)。顯而易見，聯(lián)合治療的有效率更為顯著，但毒性也隨著增加。
值得注意的是，免疫治療的最佳人群選擇仍然是關(guān)鍵，如NIVO聯(lián)合IPI的治療優(yōu)勢體現(xiàn)在中高危人群，而Atezo聯(lián)合BEV在PD-L1表達(dá)陽性患者中獲益更明顯。
靶向治療
自2005年以來，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療獲得了巨大突破，索拉非尼作為第一個靶向藥物獲批，此后一系列血管內(nèi)皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(VEGF-TKI)和雷帕霉素(mTOR)抑制劑獲得批準(zhǔn)，改善了晚期腎癌患者的總生存(OS)。
而在2015年，就有三個藥物被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的二線治療，分別為：卡博替尼(針對VEGFR，c-MET， AXL，c-KIT，及RET)，樂伐替尼(VEGFR， PDGFR， FGFR， c-KIT， 及RET)和Nivolumab。雖然近年來晚期腎癌領(lǐng)域靶向藥物顯得有些沉寂，但靶向藥物依然具有非常重要的地位。
對于IMDC評分低危的患者，靶向治療依然是最主流的治療選擇。而對于IMDC評分中高危人群，Ⅱ期研究CABOSUN將卡博替尼與舒尼替尼進(jìn)行了對比。這一研究納入157例初治的中高?；颊?，結(jié)果顯示，卡博替尼組的中位PFS顯著增加(8.6個月vs. 5.3個月，HR=0.48，95%CI 0.31~0.74，雙側(cè)P值為0.0008)?？ú┨婺峤M的中位OS雖然高于對照組，但沒有取得統(tǒng)計學(xué)差異(26.6個月vs 21.2個月，HR=0.80，95%CI 0.53~1.21)。因此在中高?；颊咧?，一線治療既可以選擇免疫藥物，也可以選擇卡博替尼。
總體來說，晚期腎癌的舞臺不再是靶向治療的天下，后續(xù)PD-1/PD-L1單抗與TKI藥物聯(lián)合的臨床研究，同樣是以舒尼替尼作為對照的Ⅲ期臨床研究，療效前景普遍看好。無論是PD-1與CTLA-4單抗的聯(lián)合，還是與TKI藥物的聯(lián)合，免疫治療的空間越來越大。但對于中國患者，目前治療可能仍然以靶向藥物治療為主，但隨著未來幾年P(guān)D-1單抗以及卡博替尼藥物的上市，中國患者的臨床實踐將會得到改寫。
尿路上皮癌
在過去幾十年，含鉑方案一直是晚期尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。遺憾的是，在鉑類方案失敗后，缺乏行之有效的二線治療方案進(jìn)行挽救。隨著免疫治療的不斷深入以及對尿路上皮癌突變類型的認(rèn)識，新的治療手段在二線治療中表現(xiàn)出不錯的前景。
免疫治療
自2016年5月以來，已有5種PD-1/PD-L1抗體(Atezolizumab，Pembrolizumab，Nivolumab，Avelumab，Durvalumab)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療鉑類耐藥的晚期尿路上皮癌的二線治療。其中Pembrolizumab和Atezolizumab還被批準(zhǔn)用于不適合鉑類藥物的一線治療。
盡管來源于不同的臨床研究，但結(jié)果顯示這些藥物的療效和安全性數(shù)據(jù)大致相當(dāng)。目前只有Pembrolizumab從一項大規(guī)模Ⅲ期隨機(jī)研究中獲得了的Ⅰ類證據(jù)的支持，該研究顯示在鉑類耐藥的晚期尿路上皮癌患者中，Pembrolizumab的總生存優(yōu)于傳統(tǒng)的二線化療方案。
Atezolizumab Atezolizumab(MPDL3280A)是針對PD-L1的完全人源化單克隆抗體。Ⅲ期臨床研究IMvigor 211在鉑類耐藥的晚期尿路上皮癌患者中對比了Atezolizumab和傳統(tǒng)的二線化療方案，包括Viflunine、紫杉醇或多西他賽。遺憾的是，該研究未能達(dá)到主要終點指標(biāo)，但在亞組分析中顯示在PD-L1高表達(dá)患者中具有總生存優(yōu)勢，再加上Atezolizumab毒性較小，依然受到人們的青睞。
Nivolumab 2017年2月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Nivolumab 240 mg，每2周一次用于對鉑類化療耐藥的晚期尿路上皮癌患者。這是得益于CheckMate 275的研究結(jié)果。CheckMate 275是一項單臂多中心的Ⅱ期研究，納入鉑類失敗的晚期尿路上皮癌患者，接受Nivolumab 3 mg/kg iv每2周一次，直至進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。共有265例患者可評估，ORR為19.6%，其中2%的患者獲得CR。81例PD-L1≥5%的患者中，ORR為28.4%。中位PFS為2.0個月，中位OS為8.7個月。正在進(jìn)行的Checkmate 901試驗(NCT03036098)將在一線治療中比較Nivolumab /Ipilimumab(抗CTLA4)聯(lián)合與標(biāo)準(zhǔn)的吉西他濱+鉑類化療的療效。
Durvalumab Durvalumab最初在一項轉(zhuǎn)移性實體瘤Ⅰ/Ⅱ期研究的晚期尿路上皮癌擴(kuò)展隊列中進(jìn)行評估。PD-L1陽性定義為≥25%的腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤免疫細(xì)胞表達(dá)PD-L1。初期報告中，42例患者可評價療效，ORR為31%。所有有效的患者均為PD-L1陽性患者。2017 ASCO會議上更新了研究結(jié)果，在191例患者中，ORR為17.8%，其中CR為3.7%。在PD-L1高表達(dá)患者中，ORR為27.6%。中位PFS為1.5個月，中位OS為18.2個月。基于這一數(shù)據(jù)，Durvalumab被美國FDA于2017年5月加速批準(zhǔn)對用于鉑類治療失敗的晚期尿路上皮癌患者。
Avelumab Avelumab最初在一項轉(zhuǎn)移性實體瘤Ⅰ期研究(JAVELIN)的晚期尿路上皮癌擴(kuò)展隊列中進(jìn)行評估。該研究包含兩個晚期尿路上皮癌的隊列，分別為鉑類治療失敗和鉑類不適合的患者，兩組共計241例患者接受治療，每2周靜脈注射Avelumab 10 mg / kg。其中153例患者隨訪時間≥6個月，證實ORR為17.6%，CR為6.8%，SD為23.5%。
在PD-L1陽性患者中，ORR為25%。中位PFS為1.5個月，中位OS為7.0個月。3/4級治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為7.5%。基于這一數(shù)據(jù)，Avelumab被美國FDA于2017年5月加速批準(zhǔn)對用于鉑類治療失敗的晚期尿路上皮癌患者。
Pembrolizumab Pembrolizumab是PD-1的人源化單克隆抗體，在KEYNOTE-012研究中首次探索了Pembrolizumab在晚期尿路上皮癌中的安全性和有效性。之后開展的KEYNOTE-045是一項大型國際多中心Ⅲ期臨床研究，將鉑類失敗的晚期尿路上皮癌患者隨機(jī)分入Pembrolizumab組或傳統(tǒng)的二線化療組，由研究者選擇紫杉醇、多西他賽或Viflunine。共542例患者入組，結(jié)果顯示Pembrolizumab的總生存顯著優(yōu)于化療組，分別為10.3個月與7.4個月(HR=0.73，95%CI 0.59~0.91，P=0.002)。
在PD-L1高表達(dá)患者中，Pembrolizumab組的中位OS同樣獲益，分別為8.0個月 vs. 5.2個月(HR=0.57，95%CI 0.37~0.88，P=0.005)。但兩組的PFS沒有統(tǒng)計學(xué)差異。無論如何，這是首個在晚期尿路上皮癌患者中獲得總生存優(yōu)勢的PD-1單抗。
新藥研究
近年來，在晚期尿路上皮癌的治療中，新型藥物層出不窮。
在尿路上皮癌腫瘤組織中，近40%的患者被發(fā)現(xiàn)存在FGFR突變或過表達(dá)，包括FGFR3的突變和FGFR1、FGFR3的表達(dá)失調(diào)，這些研究表明FGFR可能是有效的治療靶標(biāo)。ERDA是一種FGFR抑制劑，在FGFR突變的尿路上皮癌患者中具有活性。
2018年ASCO會議上公布了ERDA：Erdafitinib治療FGFR突變的尿路上皮癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果。96例患者入組，ORR達(dá)42%，疾病控制率達(dá)80%。生存數(shù)據(jù)有待于進(jìn)一步隨訪，Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。
ADC(Antibody-drug Conjugate)藥物也是近年來晚期尿路上皮癌的治療中的熱門藥物。Enfortumab vedotin(EV-101)是一種抗體-藥物偶聯(lián)劑，可將微管破壞劑遞送至表達(dá)Nectin-4的腫瘤，而Nectin-4是大多數(shù)尿路上皮癌中過表達(dá)的一種蛋白質(zhì)。
EV-101的Ⅰ期研究結(jié)果顯示，84例晚期尿路上皮癌患者中，最常見的3/4級不良反應(yīng)包括貧血(7%)、低鈉血癥(6%)、尿路感染(6%)和高血糖(5%)。4例患者發(fā)生致命的治療相關(guān)不良反應(yīng)(呼吸衰竭，尿路梗阻，糖尿病酮癥酸中毒，多器官衰竭)?？陀^有效率達(dá)33%，生存數(shù)據(jù)需要進(jìn)一步隨訪。
在化療方面，針對新型的化療藥物白蛋白紫杉醇也進(jìn)行了嘗試：2018 ASCO會議上報道了一項Ⅱ期研究，在一線鉑類治療失敗的晚期尿路上皮癌患者中將白蛋白紫杉醇與普通紫杉醇進(jìn)行了對比，遺憾的是兩組患者在中位PFS、中位OS以及不良反應(yīng)方面均無顯著差異。
免疫治療的加入讓我們看到了晚期尿路上皮癌治療的希望，未來還將有更多的聯(lián)合治療方式進(jìn)入到這一領(lǐng)域中。新的靶點、新的藥物也在不斷涌現(xiàn)，正在進(jìn)行的研究將提供給我們更多的數(shù)據(jù)。然而另一方面，我們必須意識到挑戰(zhàn)依然存在。晚期尿路上皮癌，尤其是二線治療的中位PFS和OS仍不樂觀，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他泌尿系腫瘤的數(shù)據(jù)。因此，積極尋找生物標(biāo)志物并更好地篩選治療人群，將是未來晚期尿路上皮癌治療的發(fā)展目標(biāo)。
