近年來，由黑色素瘤領(lǐng)域率先興起的免疫治療風(fēng)靡全球，引領(lǐng)了新的治療方向。2018年在黑色素瘤診治方面又有哪些新的進(jìn)展呢?

手術(shù)與分期

在2017年ESMO會(huì)議上，MSLT-Ⅱ研究結(jié)果揭曉。該研究在前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中對(duì)比了淋巴結(jié)清掃術(shù)和超聲隨訪觀察對(duì)生存期的影響，入組患者逾千例，結(jié)果顯示兩組在總生存上并無差異。

2018年的ASCO會(huì)議則報(bào)道了另一項(xiàng)Ⅲ期研究DECOG-SLT的最終分析結(jié)果，該研究同樣在前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中對(duì)比清掃術(shù)和觀察的療效，也同樣得出了陰性結(jié)果。DECOG-SLT的研究結(jié)果早在2016年已經(jīng)發(fā)表，但因納入患者偏少，總共473例，因此雖然率先發(fā)布了陰性結(jié)果，但并未引起太大轟動(dòng)，直到MSLT-Ⅱ研究發(fā)表，才證實(shí)了DECOG-SLT研究的結(jié)果。

在此次更新的生存分析中，針對(duì)前哨淋巴結(jié)瘤負(fù)荷的大小進(jìn)行了分層，結(jié)果顯示無論瘤負(fù)荷高低(> 1.0 mm或≤1.0 mm)，CLND組和觀察組間仍無差異(≤1.0 mm：78.7% vs 72.5%，HR=1.12，P=0.58;>1.0 mm：54.7% vs 51.7%，HR=0.98，P=0.95)。

基于這兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果，是否可以在前哨陽(yáng)性患者中放棄清掃，NCCN指南也并未給出肯定的結(jié)果。在新版NCCN指南中，前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者既可以選擇超聲隨訪觀察，也可以選擇淋巴結(jié)清掃術(shù)，可以根據(jù)患者的原發(fā)灶厚度、淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)以及前哨淋巴結(jié)瘤負(fù)荷協(xié)助判斷，最終還需要醫(yī)生和患者商議決定。

縱觀中國(guó)黑色素瘤患者，前哨淋巴結(jié)活檢瘤負(fù)荷小于1 mm的比例相對(duì)較小，部分患者還存在2~3個(gè)陽(yáng)性前哨淋巴結(jié)，因此上述研究結(jié)果是否適用于中國(guó)患者還未可知。此外中國(guó)患者以肢端來源為主，開展前哨淋巴結(jié)活檢的單位少，因此我們恐怕不能照搬國(guó)外研究結(jié)果。對(duì)于DECOG-SLT和MSLT-Ⅱ研究結(jié)果，應(yīng)持審慎的態(tài)度，還需要依靠中國(guó)人自己的數(shù)據(jù)。

此外，2016年底AJCC發(fā)布了新版的黑色素瘤分期，這一分期是否適用，來自荷蘭的一項(xiàng)研究對(duì)此進(jìn)行了驗(yàn)證。該研究回顧性地分析了2000年至2016年間治療的640例患者，結(jié)果顯示，第8版在生存區(qū)分能力方面與第7版相似，但在性別和年齡校正后無法區(qū)分ⅢA和ⅢB期間的MSS(黑色素瘤特異性生存)。在第7版和第8版ⅢA期黑色素瘤中，SN轉(zhuǎn)移<1 mm的患者具有更好的DMFS和MSS。因此研究者建議在ⅢA期患者中，可根據(jù)EORTC前哨淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷進(jìn)一步分層，進(jìn)而協(xié)助制定輔助治療的臨床決策。

前哨淋巴結(jié)瘤負(fù)荷已成為判斷預(yù)后、決策治療的重要影響因素，但遺憾的是，國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)單位還未能開展前哨淋巴結(jié)瘤負(fù)荷的檢測(cè)。因此還需要積極開展多學(xué)科協(xié)作，由病理醫(yī)生提供患者前哨淋巴結(jié)瘤負(fù)荷的信息，臨床醫(yī)生方可據(jù)此判斷預(yù)后、制定臨床決策。

輔助與新輔助

由于免疫治療在晚期黑色素瘤獲得成功，免疫治療進(jìn)入輔助和新輔助治療階段則勢(shì)在必行。自2017年ESMO會(huì)議首次揭曉CheckMate 238研究的結(jié)果，關(guān)于PD-1單抗是否適用于輔助治療的討論一直在進(jìn)行中。

2018年的ASCO會(huì)議更新了該研究隨訪2年的結(jié)果，這項(xiàng)研究納入了極高危復(fù)發(fā)的ⅢB/C或Ⅳ期術(shù)后患者，結(jié)果顯示NIVO的2年RFS率顯著優(yōu)于IPI組，分別為62.6%和50.2%。這一優(yōu)勢(shì)在各個(gè)亞組中(疾病分期、PD-L1表達(dá)和BRAF突變狀態(tài))均得以證實(shí)。該研究結(jié)果使得IPI在輔助治療尚未站穩(wěn)腳跟就被PD-1擊敗，接下來繼續(xù)期待E1609揭曉IPI對(duì)照干擾素的答案。

CheckMate 238研究是否意味著要在輔助治療患者中應(yīng)用PD-1呢?或許這一項(xiàng)研究還不足以回答這個(gè)問題。首先，PD-1和干擾素相比，誰(shuí)的療效更佳還需要等待E1609的結(jié)果。其次，究竟誰(shuí)能從PD-1輔助治療中獲益，依然是后續(xù)研究值得關(guān)注的問題。

通過適當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物選擇合適的患者，才能達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。最后，由于本研究未納入ⅢA期患者，因此針對(duì)這一人群如何選擇輔助治療并沒有給出答案。而BRAF突變患者輔助治療究竟應(yīng)該選擇靶向藥物還是免疫藥物，也需要新的研究來解答。

美國(guó)的Andtbacka教授發(fā)表了T-VEC瘤體內(nèi)注射新輔助治療的結(jié)果。研究納入150例ⅢB~ⅣM1a期的患者，分別采用T-VEC治療12周后手術(shù)和直接手術(shù)的方案，結(jié)果顯示T-VEC新輔助治療可獲得21%的pCR率，新輔助治療組和直接手術(shù)組的R0切除率分別為56.1%和40.6%。T-VEC常見的不良反應(yīng)為發(fā)熱(35%)。針對(duì)PFS的分析還在進(jìn)一步隨訪中。

另一項(xiàng)研究采用NIVO±IPI進(jìn)行圍手術(shù)期治療，分為NIVO單藥組和NIVO/IPI聯(lián)合組，預(yù)計(jì)納入40例患者，然后在納入23例患者后便終止入組，NIVO單藥組獲得了25%的pCR和25%的影像學(xué)CR，但17%的患者因疾病進(jìn)展無法手術(shù);NIVO/IPI聯(lián)合組所有患者均接受手術(shù)，pCR達(dá)45%，影像學(xué)CR達(dá)73%，但聯(lián)合組的3級(jí)不良反應(yīng)也顯著高于單藥組，分別為73%和8%。受限于傳統(tǒng)療法客觀有效率偏低，新輔助治療在黑色素瘤的發(fā)展一直較為緩慢。免疫治療，無論是T-VEC還是NIVO/IPI，在初期的研究結(jié)果中顯示出良好的前景，但還有待于進(jìn)一步提高療效，降低不良反應(yīng)。

晚期黑色素瘤治療

在晚期黑色素瘤治療方面，人們對(duì)免疫治療有效率的熱情逐漸退去，轉(zhuǎn)而關(guān)注免疫治療對(duì)長(zhǎng)期生存的影響。

Long教授報(bào)道了KEYNOTE-006臨床研究中完成2年Pembrolizumab(Pembro)治療的患者停藥后的4年生存率和療效。KEYNOTE-006研究將晚期黑色素瘤患者(834例)按1︰1︰1隨機(jī)分配，分別接受Pembro 10 mg/kg Q2W，Pembro 10 mg/kg Q3W或ipi 3 mg/kg Q3W×4。其中556例患者被分入Pembro組，疾病穩(wěn)定的前提下，患者接受2年的Pembro治療。如果2年治療結(jié)束后出現(xiàn)PD，符合條件的患者可以額外獲得1年的Pembro治療。

此次報(bào)告主要關(guān)注了接受Pembro治療的人群，結(jié)果顯示，截止到2017年12月4日，中位隨訪時(shí)間為45.9個(gè)月(范圍0.3~50.0個(gè)月)。Pembro組的4年OS率為42%，ORR為42%。在一線初治的患者中，Pembro組4年OS率為44%，ORR高達(dá)47%。在556例患者中，103例(19%)完成了方案指定的2年Pembro(28例CR，65例PR，10例SD)治療。

Pembro完成后中位隨訪時(shí)間為20.3個(gè)月;89例(86%)患者沒有進(jìn)展，14例患者PD(既往的療效2例CR，9例PR，3例SD)。8例患者接受了二次Pembro治療，但有3例患者中止治療(分別因?yàn)?/span>PD，間質(zhì)性肺炎和感染)。第二程Pembro的平均維持時(shí)間為9.7個(gè)月，最佳客觀療效分別為1例CR，1例PR，5例SD和1例PD。

這項(xiàng)研究顯示Pembro可提供持久的抗腫瘤活性。完成2年Pembro的患者中，86%在20個(gè)月時(shí)無進(jìn)展。停藥后再次進(jìn)行Pembro治療仍具有抗腫瘤能力。但中國(guó)的肢端、黏膜來源患者的有效率低于此研究結(jié)果(參見2018 ASCO 摘要號(hào) 9539)，可能提示這兩類患者存在異于西方人群的耐藥原因，需要進(jìn)一步的探索。

靶向治療

靶向治療領(lǐng)域終于打破沉寂，涌現(xiàn)出更強(qiáng)有力的治療藥物。在COLUMBUS研究中，將新型的靶向聯(lián)合方案COMBO450：Encorafenib(ENCO)+Binimetinib(BINI)與單藥Enco以及最早上市的Vemurafenib(VEM)進(jìn)行對(duì)比，中位PFS既往已有過報(bào)道。

此次ASCO會(huì)議公布了該研究的中位OS結(jié)果：COMBO450組為33.6個(gè)月(95%CI 24.4~39.2個(gè)月)，ENCO300組23.5個(gè)月(95%CI 19.6~33.6個(gè)月)，VEM組16.9個(gè)月(95%CI 14.0~24.5個(gè)月)。COMBO450對(duì)照VEM可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.61，95%CI 0.47~0.79，雙側(cè)P<0.001)。

更新的PFS數(shù)據(jù)顯示：COMBO450組14.9個(gè)月，ENCO300組9.6個(gè)月，VEM組為7.3個(gè)月。中位總生存近3年，中位無進(jìn)展生存15個(gè)月，這一結(jié)果刷新了BRAFi+MEKi聯(lián)合治療的記錄，將為BRAF突變患者帶來新的希望。

一些新型的藥物包括IDO抑制劑，TLR抑制劑正在臨床研究階段，但在有效率方面并無顯著突破。

國(guó)人研究進(jìn)展

繼2017年ASCO會(huì)議上發(fā)布JS001(PD-1單抗)的Ⅰ期結(jié)果以來，在2018年ASCO會(huì)議上，北京腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤科又后續(xù)報(bào)道了Ⅱ期研究的結(jié)果，128例患者入組，其中51例為肢端黑色素瘤。有效率達(dá)20.7%，疾病控制率60.3%。亞組分析顯示肢端/黏膜來源患者有效率偏低(肢端：14.3%，黏膜：0)，而CSD和non-CSD則達(dá)到34%。但肢端/黏膜來源患者的疾病控制率分別為53.1%和33.3%。

最常見的不良反應(yīng)為蛋白尿、ALT升高，皮疹。該研究進(jìn)一步顯示PD-1單抗在中國(guó)患者中療效確實(shí)低于西方人群，針對(duì)這一疑問，該中心開展了機(jī)制探索的研究。通過對(duì)13例患者基線病灶的全基因組測(cè)序和RNAseq分析，研究者發(fā)現(xiàn)在腫瘤進(jìn)展的人群中，1q32.1，5p15.33，7p22.3，11q13.3，12q14.1的拷貝數(shù)顯著增高，而在這些區(qū)域中，包含有Cdk4，Ccnd1，CARD11以及mTOR基因。

并觀察到Cdk4和Ccnd1在46例肢端來源患者中與PD-1原發(fā)耐藥顯著相關(guān)。而CDK4/6抑制劑在肢端來源黑色素瘤細(xì)胞系和PDX模型中可上調(diào)PD-L1的表達(dá)，并放大PD-1的阻斷作用。CDK4/6i聯(lián)合PD-1單抗對(duì)腫瘤生長(zhǎng)曲線有明顯影響，這一結(jié)果將為肢端黑色素瘤患者的臨床治療提供方向。

中國(guó)黑色素瘤患者中另一常見原發(fā)類型為黏膜型，國(guó)內(nèi)外研究均顯示PD-1單抗對(duì)這一類型患者療效欠佳。據(jù)此，郭軍教授率先開展了JS001聯(lián)合Axitinib的Ⅰ期臨床研究，并在今年的ASCO會(huì)議上進(jìn)行了初步結(jié)果的發(fā)表。迄今為止納入33例患者，主要不良反應(yīng)包括高血壓、手足皮膚反應(yīng)、口腔潰瘍。在24例可評(píng)價(jià)療效的患者中，客觀有效率高達(dá)50%，疾病控制率高達(dá)87.5%。后續(xù)的生存數(shù)據(jù)有待于進(jìn)一步隨訪。

中國(guó)患者中開展的黏膜輔助Ⅲ期研究發(fā)表了終期分析，研究共納入204例患者，分別接受大劑量干擾素和替莫唑胺聯(lián)合順鉑的化療。結(jié)果顯示干擾素組中位RFS時(shí)間為9.47個(gè)月，化療組為15.53個(gè)月，化療組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44%(HR=0.56，95%CI 0.40~0.77，P<0.001)。在DMFS上化療組同樣優(yōu)于干擾素組。中位OS尚未達(dá)到。兩組安全性特點(diǎn)各異，大部分患者均可耐受。

該研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于黏膜黑色素瘤術(shù)后無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，相比大劑量干擾素，輔助化療(替莫唑胺+順鉑)可顯著降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。目前PD-1輔助治療黏膜黑色素瘤的研究正在國(guó)內(nèi)開展，期待后續(xù)結(jié)果的報(bào)道。

隨著新型免疫治療的涌現(xiàn)，黑色素瘤治療進(jìn)入了嶄新的階段。全球的黑色素瘤專家仍在努力探索新的治療手段、生物學(xué)基礎(chǔ);而中國(guó)的黑色素瘤學(xué)者也致力于探尋適合中國(guó)患者的治療手段，推動(dòng)抗擊黑色素瘤的事業(yè)不斷前行。