6月14日-17日，第23屆EHA會議于瑞典斯德哥爾摩隆重召開，血液領(lǐng)域的重磅研究悉數(shù)亮相。其中，急性髓系白血病領(lǐng)域進(jìn)展迅速，F(xiàn)LT3抑制劑、IDH1/2抑制劑、BCL-2抑制劑等新藥顯著改善患者預(yù)后，包括CAR-T細(xì)胞治療、免疫檢查點(diǎn)PD-1抑制劑、基因治療和免疫疫苗在內(nèi)的免疫治療也有諸多進(jìn)展。

特約主任編委 哈爾濱血液病腫瘤研究所 馬軍 教授

成人急性髓系白血病的新藥研究進(jìn)展

在成人急性髓系白血病(AML)領(lǐng)域，在原始的“3+7方案”(即DA方案，具體為蒽環(huán)/蒽醌類藥物，第1-3天使用+阿糖胞苷，第1-7天使用)誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療和維持治療的基礎(chǔ)上，目前已有幾個(gè)重要的新藥在美國獲批上市用于治療AML。

FLT3抑制劑

FLT3抑制劑治療AML的研究已有十幾年之久，直到2017年4月份美國FDA批準(zhǔn)第一個(gè)FLT3抑制劑Midostaurin(米哚妥林)聯(lián)合傳統(tǒng)化療用于治療伴有FLT3 ITD突變陽性的初治AML。此次EHA會議上，在歐洲學(xué)者報(bào)道的400多例患者和美國學(xué)者報(bào)道的700多例AML患者中，米哚妥林單藥治療AML的完全緩解(CR)率可達(dá)26%～32%;米哚妥林聯(lián)合阿糖胞苷或表觀遺傳學(xué)調(diào)控藥物如阿扎胞苷或地西他濱可顯著提高療效。最新研究報(bào)道，米哚妥林聯(lián)合PD-1抑制劑治療AML的療效顯著。

IDH2抑制劑

Enasidenib為美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)IDH2抑制劑。雖然此次會議上報(bào)道的Enasidenib單藥治療AML的有效率僅18%～35%，但也為伴IDH2突變的AML患者提供了一種新的治療選擇。另外，IDH2抑制劑聯(lián)合阿糖胞苷或其他化療藥物，或聯(lián)合免疫治療，可使患者OS達(dá)68%。

BCL-2抑制劑Venetoclax

既往研究顯示，Venetoclax(ABT-199)在治療某些類型的淋巴瘤如復(fù)發(fā)/難治性(R/R)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和慢性淋巴細(xì)胞白血病/小B細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)中療效顯著，美國FDA已通過快速通道批注其用于治療CLL/SLL患者。美國的一項(xiàng)納入107例R/R AML患者的研究中，Venetoclax單藥治療的部分緩解(PR)+CR率可達(dá)32%，目前在美國FDA已批準(zhǔn)開展由研究者發(fā)起的臨床研究，主要納入包括異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)后R/R AML患者，評估其療效。在意大利、德國和法國聯(lián)合開展的一項(xiàng)BCL-2抑制劑Venetoclax治療R/R老年AML的臨床試驗(yàn)中，總體反應(yīng)率(ORR)高達(dá)62%。目前國內(nèi)正在開展Venetoclax治療年輕R/R AML患者的臨床試驗(yàn)癥，在已完成治療的6例患者中，4例患者獲得CR。Venetoclax對Allo-HSCT后復(fù)發(fā)的患者也有很好療效。

Venetoclax聯(lián)合小劑量阿糖胞苷或聯(lián)合阿扎胞苷、地西他濱治療R/R AML，CR率可達(dá)71%(24/34)。同時(shí)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其對老年AML也有較好療效。對年輕AML初治病人的3期臨床試驗(yàn)中，此方案也有望提高治愈率。

其他藥物

Guadecitabine (SGI-110)是一種新型的去甲基化藥物(HMAs)為地西他濱和脫氧鳥苷縮合的去甲基化二核苷酸，治療103例R/R AML患者，23例達(dá)到CR，中位生存期為8個(gè)月;對于不耐受化療的初治AML，51例患者中57%的達(dá)CR和CPp?？笴D33單抗也被批準(zhǔn)用于治療AML。另外，SL-401(抗CD123)也被用于治療AML和髓系肉瘤。

老年急性髓系白血病患者的治療選擇

對于年齡超過65歲的老年患者，美國FDA批準(zhǔn)復(fù)合物脂質(zhì)體柔紅霉素和Ara-C進(jìn)行治療，突破了原始的“3+7方案”(即DA方案，具體為蒽環(huán)/蒽醌類藥物，第1-3天使用+阿糖胞苷，第1-7天使用)。相對于傳統(tǒng)的柔紅霉素聯(lián)合Ara-C的治療方案，其優(yōu)勢在于更好地靶向白血病細(xì)胞，提高療效，降低心臟毒性，尤其適用于不能耐受強(qiáng)烈化療的老年AML患者。目前正在進(jìn)行其用于一線治療治療老年AML的臨床試驗(yàn)。此次EHA會議上，美國華盛頓大學(xué)的研究者報(bào)道，107例接受此藥物治療的R/R性老年AML患者獲得較高的反應(yīng)率，但目前仍需延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步肯定其臨床價(jià)值，3年和5年的隨訪結(jié)果值得期待。

急性髓系白血病檢測領(lǐng)域的進(jìn)展

來自斯坦福大學(xué)和梅奧診所的研究顯示，應(yīng)用二代測序和數(shù)字PCR技術(shù)可檢測AML白血病細(xì)胞特異的分子“marker”，用于提示疾病復(fù)發(fā)，便于早期進(jìn)行干預(yù)。有研究應(yīng)用二代測序和數(shù)字PCR技術(shù)分析“白血病前期”相關(guān)的基因突變和AML發(fā)生的關(guān)系。美國的一項(xiàng)研究對1755個(gè)人開展基因全序列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)基因突變和AML的發(fā)生存在關(guān)系。由于此研究目前病例數(shù)較少，得出確切的研究結(jié)論為時(shí)尚早，但其研究結(jié)果值得期待，最重要的是這代表了未來AML檢測領(lǐng)域的發(fā)展方向。

成人急性髓系白血病的免疫治療進(jìn)展

另外，今年比較令人振奮的消息是免疫治療在成人AML領(lǐng)域取得很多進(jìn)展。過去認(rèn)為免疫治療主要分為兩類，一是免疫檢查點(diǎn)阻斷劑PD-1和PDL-1治療，一是CAR-T細(xì)胞治療。今年EHA會議上，另外增加了基因治療和免疫疫苗。目前已有研究表明，對于兒童R/R ALL，基因疫苗聯(lián)合CAR-T細(xì)胞可改善Allo-HSCT后復(fù)發(fā)患者的長期無病生存期。

在AML領(lǐng)域，在原始的“3+7方案”誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療和維持治療的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)很多新藥。另外化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療，R/R AML緩解率顯著提高。另外CAR-T細(xì)胞治療AML領(lǐng)域也有很多進(jìn)展，通過CD19結(jié)合另外的單克隆抗體，使用雙表達(dá)的單克隆抗體可治療AML，日本學(xué)者提出結(jié)合IL-7，可動員樹突狀細(xì)胞細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，白血病細(xì)胞。因此目前CAR-T細(xì)胞已不局限于ALL，對AML的CR率可高達(dá)38%。今年EHA會議上，斯坦福大學(xué)、華盛頓大學(xué)和梅奧診所分別做了關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療AML的報(bào)道，我國王建祥教授在這方面的研究成果也以壁報(bào)形式展示?？傮w而言，今年AML領(lǐng)域進(jìn)展很多，包括很多新的治療方法和理念，我們應(yīng)借鑒國外的發(fā)展經(jīng)驗(yàn)，加快我們AML領(lǐng)域的研究。

我國急性髓系白血病領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀和未來發(fā)展方向

正如前文所述，目前在國際上AML治療領(lǐng)域有很多已上市和研究中新藥以及不同種類的免疫治療，R/R AML及部分初治AML的療效得到顯著改善。目前，國內(nèi)AML的治療仍存在很多空白與不足，如新藥暫時(shí)缺乏(如脂質(zhì)體柔紅霉素和阿糖胞苷復(fù)合制劑、脂質(zhì)體高三尖杉酯堿、FLT3抑制劑、IDH1/2抑制劑)，尚未批準(zhǔn)用于治療AML患者的PD-1抑制劑;我國針對AML的CAR-T技術(shù)相對不成熟?；诖?，中國應(yīng)加大自主研發(fā)力度，促使更多新藥可以更快地進(jìn)入中國市場，使國內(nèi)AML患者有更多的治療選擇。

就AML的發(fā)展方向而言，主要是新藥的發(fā)展，并且免疫治療不容忽視。AML與淋巴瘤骨髓瘤一樣，新藥倍出，包括對高危亞型也研發(fā)出靶向治療。今年是“AML年”，未來的治療方式以低毒化、治愈率高為目標(biāo)。