美國(guó)MD Anderson癌癥中心的研究者報(bào)告的臨床研究顯示，聯(lián)合免疫治療可使超過(guò)半數(shù)的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者腫瘤縮小。Ipilimumab和Nivolumab聯(lián)合治療可帶來(lái)57%的臨床獲益率。(N Engl J Med. 201, 379: 722-730. doi: 10.1056/NEJMoa1805453)

該單臂研究中，94例患者接受了Ipilimumab和Nivolumab聯(lián)合治療，最短隨訪9個(gè)月，中位隨訪14個(gè)月，24例患者獲得完全緩解，28例獲得部分緩解，2例疾病穩(wěn)定。

Ⅳ期黑色素瘤的治療近年來(lái)有很大改觀，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后最差，治療上還有很大需求。該研究無(wú)疑振奮人心。這項(xiàng)足以改變臨床實(shí)踐的研究證實(shí)，腦轉(zhuǎn)移患者可以一開(kāi)始就接受免疫療法，同時(shí)治療顱內(nèi)病灶和顱外病灶，為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者帶來(lái)新的希望。

約40%的Ⅳ期黑色素瘤患者診斷時(shí)就有腦轉(zhuǎn)移，75%的患者最終發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，以往腦轉(zhuǎn)移患者基本被貼上不可治標(biāo)簽被排除在新藥臨床試驗(yàn)之外，腦轉(zhuǎn)移患者中位總生存期僅有4~5個(gè)月。

該研究中，9個(gè)月時(shí)，59.5%的腦轉(zhuǎn)移患者疾病無(wú)進(jìn)展。這么長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有進(jìn)展很可觀了，以往腦轉(zhuǎn)移者1年總生存率不到20%，該研究中接受兩種免疫治療藥物的患者1年總生存率達(dá)82%。

研究者認(rèn)為，該研究結(jié)果足以改變當(dāng)前的臨床實(shí)踐，當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)于較少數(shù)目腦轉(zhuǎn)移的患者給予手術(shù)和靶向放療，對(duì)于廣泛病灶患者給予全腦放療。立體定向放療對(duì)于較小病灶轉(zhuǎn)移比較有效，免疫治療開(kāi)始前可以給予，放療后到開(kāi)始免疫治療前需等待4周。往往之前的轉(zhuǎn)移灶消滅了，在等待的這4周里又有別的病灶出現(xiàn)，推遲全身治療。

該研究顯示，不需要放療，可以一開(kāi)始就免疫治療，所有患者可以一開(kāi)始就給予免疫治療，帶來(lái)腦轉(zhuǎn)移灶和顱外病灶的消退。

顱外病灶方面，研究患者中56.4%的患者顱外腫瘤縮小或保持穩(wěn)定，9個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為56.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均未達(dá)到。

研究入組患者腦轉(zhuǎn)移灶未治療前也未引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如思維、視覺(jué)或記憶損傷。于是研究者又增加了20例有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，結(jié)果還比較初步尚未公布。

以往腦轉(zhuǎn)移患者被排除在新藥臨床試驗(yàn)之外，是由于血腦屏障阻止藥物進(jìn)入顱內(nèi)腫瘤病灶。而免疫療法武裝的是T細(xì)胞，而不是直接作用于腫瘤，免疫細(xì)胞是可以穿過(guò)這道屏障的。而免疫療法有對(duì)其免疫相關(guān)不良反應(yīng)的擔(dān)憂，研究者在開(kāi)始該試驗(yàn)之前也擔(dān)心免疫療法會(huì)引起腦組織的炎癥和水腫，于是研究期間進(jìn)行了密切監(jiān)測(cè)。

最后，只有5%的患者發(fā)生了腦組織水腫，34%的患者發(fā)生某種中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，頭痛最常見(jiàn)，21%的患者發(fā)生。34例患者中7例不良反應(yīng)嚴(yán)重，3例頭痛，2例腦水腫，1例腦出血，1例昏厥。總體不良反應(yīng)譜與無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者一致。

以往小樣本研究顯示，Ipilimumab和Nivolumab單藥在腦轉(zhuǎn)移者中有20%左右的緩解率，小樣本澳大利亞研究顯示，兩種藥物聯(lián)合治療緩解率達(dá)46%。MD Anderson癌癥中心此前開(kāi)展的臨床研究顯示，聯(lián)合靶向藥物治療可帶來(lái)較高的緩解率，但不持久，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月。

(編譯 馮如 楊洋)