日前，發(fā)表于《自然》子刊《Nature Medicine》上的一項(xiàng)研究引起了業(yè)內(nèi)關(guān)注。美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，充滿顛覆性的CAR-T療法，存在一個(gè)之前未經(jīng)闡明的潛在風(fēng)險(xiǎn)。這也提醒我們在此類活細(xì)胞療法的研發(fā)與生產(chǎn)過程中，需要慎之又慎。(Nat Med. 2018年10月1日在線版. doi: 10.1038/s41591-018-0201-9)

CAR-T療法是一類革命性的抗腫瘤療法。這種療法的原理聽起來很簡單：醫(yī)生從罹患血液系統(tǒng)腫瘤(如白血病)患者體內(nèi)分離出免疫T細(xì)胞，對其進(jìn)行基因改造，添加上針對癌細(xì)胞表面蛋白的CAR(嵌合抗原受體)，使其能攻擊癌細(xì)胞。隨后，這些細(xì)胞被輸注回患者體內(nèi)，治療癌癥。

這一突破性的療法在臨床上取得極好的效果。2017年被稱為CAR-T元年，美國FDA批準(zhǔn)了人類歷史上的第一款CAR-T療法。而最初在臨床試驗(yàn)中接受CAR-T療法的一名小女孩，至今已經(jīng)6年多沒有出現(xiàn)白血病的跡象，臨床效果上等同于治愈。

但要知道，這種基于活細(xì)胞的療法非常復(fù)雜，而我們離理解個(gè)中的細(xì)節(jié)還較遠(yuǎn)。這也導(dǎo)致在實(shí)際治療中，往往有一些出乎意料的情況發(fā)生。

今年5月，《自然》雜志上刊登報(bào)道稱，一例患者在接受CAR-T治療的第50天，病情才出現(xiàn)起色。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這名患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞，高達(dá)94%來自同一個(gè)祖先?；厮菅芯勘砻?，在對T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯時(shí)，名為TET2的基因被意外破壞，而它本身能抑制CAR-T細(xì)胞的增殖。這個(gè)“美好的意外”讓CAR-T細(xì)胞快速增殖，消滅癌癥。如今，這名患者已經(jīng)5年無癌。

日前發(fā)表于《Nature Medicine》雜志上的研究，則從反面揭示了CAR-T療法的一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)。在這項(xiàng)研究中，一名B細(xì)胞急性淋巴性白血病(ALL)患者接受了一款成熟的CAR-T療法，病情很快得到了控制。后續(xù)的研究也表明，他體內(nèi)的CAR特異序列保持高位。一般情況下，這意味著CAR-T細(xì)胞的數(shù)量也處于高位，但奇怪的是，對細(xì)胞數(shù)目的統(tǒng)計(jì)卻顯示，這些CAR特異序列的增加，和CAR-T細(xì)胞的數(shù)量看似無關(guān)。

在治療短短9個(gè)月后，這名患者的白血病突然復(fù)發(fā)。而對這名患者血液樣本的進(jìn)一步分析，卻提示這些CAR的特異序列，竟然來自癌細(xì)胞。而由于病情過重，這名患者最終也離開人世。

這些CAR序列是如何進(jìn)入癌細(xì)胞的呢?研究者提出兩個(gè)假設(shè)。其一是依舊帶有復(fù)制活性的慢病毒在體內(nèi)侵入了癌細(xì)胞，另一種是在CAR-T療法制備過程中的潛在污染。在治療過程中，研究者會(huì)對患者的血液樣本進(jìn)行定期檢查。而對于這些樣本的復(fù)查表明，后者更有可能是問題的根源。

那么這些在癌細(xì)胞表面表達(dá)的CAR，是不是復(fù)發(fā)的原因呢?按照設(shè)計(jì)，這款CAR-T療法針對的是癌細(xì)胞表面的CD19蛋白。一旦癌細(xì)胞自己獲得了CAR序列，就可以讓自己的CAR與CD19蛋白互相結(jié)合，卻不引發(fā)免疫反應(yīng)。這等同于把自己的CD19隱藏了起來，讓原本有效的CAR-T療法，失去了追蹤目標(biāo)。

研究者表示，這一案例中，我們發(fā)現(xiàn)100%的復(fù)發(fā)白血病細(xì)胞里，都帶有我們用來修飾T細(xì)胞的CAR，這是在賓夕法尼亞大學(xué)接受治療的數(shù)百例患者中，出現(xiàn)的首個(gè)案例。這也提示復(fù)雜的生產(chǎn)過程中，任何輕微的變動(dòng)，都會(huì)對患者預(yù)后造成影響。這雖然是個(gè)個(gè)例，但卻非常重要。它能讓我們重新審視制造CAR-T療法的復(fù)雜流程，確保其能帶來長期的緩解。

(編譯 孫榮佳)