日前，發(fā)表于《自然》子刊《Nature Medicine》上的一項研究引起了業(yè)內關注。美國賓夕法尼亞大學醫(yī)學院的研究團隊發(fā)現(xiàn)，充滿顛覆性的CAR-T療法，存在一個之前未經(jīng)闡明的潛在風險。這也提醒我們在此類活細胞療法的研發(fā)與生產(chǎn)過程中，需要慎之又慎。(Nat Med. 2018年10月1日在線版. doi: 10.1038/s41591-018-0201-9)

CAR-T療法是一類革命性的抗腫瘤療法。這種療法的原理聽起來很簡單：醫(yī)生從罹患血液系統(tǒng)腫瘤(如白血病)患者體內分離出免疫T細胞，對其進行基因改造，添加上針對癌細胞表面蛋白的CAR(嵌合抗原受體)，使其能攻擊癌細胞。隨后，這些細胞被輸注回患者體內，治療癌癥。

這一突破性的療法在臨床上取得極好的效果。2017年被稱為CAR-T元年，美國FDA批準了人類歷史上的第一款CAR-T療法。而最初在臨床試驗中接受CAR-T療法的一名小女孩，至今已經(jīng)6年多沒有出現(xiàn)白血病的跡象，臨床效果上等同于治愈。

但要知道，這種基于活細胞的療法非常復雜，而我們離理解個中的細節(jié)還較遠。這也導致在實際治療中，往往有一些出乎意料的情況發(fā)生。

今年5月，《自然》雜志上刊登報道稱，一例患者在接受CAR-T治療的第50天，病情才出現(xiàn)起色。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這名患者體內的CAR-T細胞，高達94%來自同一個祖先?；厮菅芯勘砻?，在對T細胞進行基因編輯時，名為TET2的基因被意外破壞，而它本身能抑制CAR-T細胞的增殖。這個“美好的意外”讓CAR-T細胞快速增殖，消滅癌癥。如今，這名患者已經(jīng)5年無癌。

日前發(fā)表于《Nature Medicine》雜志上的研究，則從反面揭示了CAR-T療法的一個潛在風險。在這項研究中，一名B細胞急性淋巴性白血病(ALL)患者接受了一款成熟的CAR-T療法，病情很快得到了控制。后續(xù)的研究也表明，他體內的CAR特異序列保持高位。一般情況下，這意味著CAR-T細胞的數(shù)量也處于高位，但奇怪的是，對細胞數(shù)目的統(tǒng)計卻顯示，這些CAR特異序列的增加，和CAR-T細胞的數(shù)量看似無關。

在治療短短9個月后，這名患者的白血病突然復發(fā)。而對這名患者血液樣本的進一步分析，卻提示這些CAR的特異序列，竟然來自癌細胞。而由于病情過重，這名患者最終也離開人世。

這些CAR序列是如何進入癌細胞的呢?研究者提出兩個假設。其一是依舊帶有復制活性的慢病毒在體內侵入了癌細胞，另一種是在CAR-T療法制備過程中的潛在污染。在治療過程中，研究者會對患者的血液樣本進行定期檢查。而對于這些樣本的復查表明，后者更有可能是問題的根源。

那么這些在癌細胞表面表達的CAR，是不是復發(fā)的原因呢?按照設計，這款CAR-T療法針對的是癌細胞表面的CD19蛋白。一旦癌細胞自己獲得了CAR序列，就可以讓自己的CAR與CD19蛋白互相結合，卻不引發(fā)免疫反應。這等同于把自己的CD19隱藏了起來，讓原本有效的CAR-T療法，失去了追蹤目標。

研究者表示，這一案例中，我們發(fā)現(xiàn)100%的復發(fā)白血病細胞里，都帶有我們用來修飾T細胞的CAR，這是在賓夕法尼亞大學接受治療的數(shù)百例患者中，出現(xiàn)的首個案例。這也提示復雜的生產(chǎn)過程中，任何輕微的變動，都會對患者預后造成影響。這雖然是個個例，但卻非常重要。它能讓我們重新審視制造CAR-T療法的復雜流程，確保其能帶來長期的緩解。

(編譯 孫榮佳)