美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Wu等報告的新研究為我們解析了癌細(xì)胞中一種特別的基因存在形式染色體外DNA(ecDNA)的結(jié)構(gòu)和功能。腫瘤細(xì)胞中的ecDNA能大量表達(dá)致癌基因，使癌細(xì)胞快速生長。ecDNA上編碼的癌基因是腫瘤轉(zhuǎn)錄組中表達(dá)最高的基因之一。這類奇特的DNA，可能是腫瘤難治的關(guān)鍵。(Nature. 2019, 575: 699-703. doi: 10.1038/s41586-019-1763-5)

由于并不像染色體那樣高度壓縮，ecDNA攜帶的基因表達(dá)水平很高，能占到全癌基因組的前1%;此外，由于其環(huán)形結(jié)構(gòu)，讓很多基因調(diào)控作用減弱，本來相距很遠(yuǎn)的基因也能夠產(chǎn)生相互作用。

2014年，發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的論文發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞里存在一種叫做“染色體外DNA”(extrachromosomal DNA，ecDNA)的特殊DNA。ecDNA并不像傳統(tǒng)的DNA那樣被壓縮在染色體中，這種DNA能讓癌細(xì)胞發(fā)生快速變異，與腫瘤治療的耐藥性有關(guān)。2017年，在《自然》雜志上，研究者又發(fā)現(xiàn)，帶有致癌基因的ecDNA，出現(xiàn)的頻率要比預(yù)期高得多，在健康的人類細(xì)胞里，幾乎看不到，但在將近一半的人類腫瘤中，都可觀察到ecDNA。

染色體外DNA(ecDNA)并不罕見，像線粒體DNA、植物中的葉綠體DNA都算是其中一類。一般來說，ecDNA大小在50~1000bp之間，200~400bp大的就是microDNA了。在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的ecDNA，要比普通的ecDNA更大，能達(dá)1~3Mb，甚至可通過光學(xué)顯微鏡觀察到，且往往攜帶一個到多個能幫助癌細(xì)胞脫穎而出的優(yōu)勢基因。

通過超微結(jié)構(gòu)電子顯微鏡+遠(yuǎn)程光學(xué)作圖+全基因組測序+計算機(jī)分析，研究者解析了ecDNA的四大特點(diǎn)：

第一個特點(diǎn)，ecDNA是環(huán)狀的，和在染色體里被壓得像個壓縮餅干一樣的DNA不同，ecDNA的真實(shí)結(jié)構(gòu)就像細(xì)菌里的質(zhì)粒，是環(huán)狀的DNA分子。

第二個特點(diǎn)，ecDNA能驅(qū)動大量癌基因進(jìn)行表達(dá)，ecDNA攜帶的基因可以說是癌癥基因組中表達(dá)最高的基因之一，包括EGFR、MYC等在內(nèi)，ecDNA編碼的癌基因表達(dá)量位居癌基因組前1%，ecDNA像是有獨(dú)特的魔力，同樣的癌基因，在ecDNA上的表達(dá)量要比正常情況下高很多。

第三個特點(diǎn)，ecDNA包括高度開放的染色質(zhì)。ecDNA雖然也有組蛋白小伙伴，具有染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，但是卻是相對開放的，特別容易表達(dá)，這就導(dǎo)致ecDNA上的癌基因可以大量表達(dá)。癌細(xì)胞能夠熟練地使用ecDNA，啟動大量致癌基因，幫助它們快速生長，并對環(huán)境快速做出反應(yīng)，產(chǎn)生耐藥性。

第四，ecDNA能促進(jìn)超遠(yuǎn)距離的染色質(zhì)相互作用。本來在線性DNA上可能相距十萬八千里的兩個基因，因?yàn)榄h(huán)形結(jié)構(gòu)突然相會，這毫無疑問會破壞原有的DNA表達(dá)調(diào)控機(jī)制，也有可能導(dǎo)致某些基因的異常表達(dá)。

當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)生分裂時，這些ecDNA并不像染色體那樣，會被平均分配。相反，一個子細(xì)胞里，可能獲得大量的ecDNA，上頭可能全是致癌的基因。這樣的細(xì)胞也會更具危害。

過去的研究者們往往專注于哪些基因與癌癥相關(guān)?，F(xiàn)在我們知道，這些基因的位置也同樣重要。在2個月前，一家名為Boundless Bio的生物技術(shù)公司獲得4600萬美元的融資，想要抑制癌細(xì)胞內(nèi)ecDNA的產(chǎn)生和代謝，其共同創(chuàng)始人Howard Y. Chang教授也是這項(xiàng)《自然》研究的通訊作者之一。在融資的新聞稿中，他們信心滿滿地指出，靶向ecDNA的創(chuàng)新療法將會是化療、靶向療法、免疫療法后，癌癥治療的第四次革命。

(編譯 萬新宇)