美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)Powell等發(fā)明了一種神奇的小分子，可以消除腫瘤的免疫抑制性，還可提升T細(xì)胞抗腫瘤效果。研究者發(fā)現(xiàn)阻斷谷氨酰胺代謝的小分子化合物JHU083可擾亂腫瘤的代謝，讓腫瘤的瓦博格效應(yīng)癱瘓，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的缺氧、多酸和缺營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力。(Science. 2019年11月7日在線(xiàn)版 doi: 10.1126/science.aav2588)

研究者發(fā)現(xiàn)，這一小分子化合物還可重編程T細(xì)胞的代謝方式，直接激活T細(xì)胞，讓T細(xì)胞壽命更長(zhǎng)，促進(jìn)記憶T細(xì)胞形成，提示JHU083具有破壞腫瘤微環(huán)境和激活免疫系統(tǒng)的功能，既能解除腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性，又能激活T細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞。研究者將這一療法命名為代謝檢查點(diǎn)抑制劑。

腫瘤微環(huán)境低氧、多酸和缺乏營(yíng)養(yǎng)，為腫瘤細(xì)胞提供了保護(hù)傘，可謂免疫細(xì)胞的不毛之地。免疫治療對(duì)多數(shù)患者無(wú)效，腫瘤微環(huán)境難辭其咎。腫瘤微環(huán)境的形成有賴(lài)于腫瘤特殊的代謝方式，即瓦博格效應(yīng)，正是腫瘤的這種特殊的代謝方式，成就了促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)且抑制免疫系統(tǒng)的腫瘤微環(huán)境。

腫瘤組織中葡萄糖是通過(guò)糖酵解的方式代謝成乳酸，谷氨酰胺可促進(jìn)三羧酸循環(huán)，生成代謝中間體，用以合成脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸等對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖至關(guān)重要的物質(zhì)。學(xué)界推測(cè)，阻斷谷氨酰胺代謝或可抑制腫瘤生長(zhǎng)，甚至能解除腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制。無(wú)奈阻斷谷氨酰胺代謝有關(guān)的酶的嘗試效果不理想，針對(duì)多種代謝有關(guān)酶的化合物DON毒性又達(dá)到難以接受。

研究者對(duì)DON進(jìn)行了一些改造，使其成為一種前藥，需要進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，經(jīng)過(guò)特殊的酶處理，才能變回DON，降低了谷氨酰胺代謝途徑抑制劑的毒性，于是就有了JHU083。

為了驗(yàn)證JHU083的抗腫瘤效果，研究者在結(jié)直腸癌MC38、淋巴瘤EL-4、結(jié)腸癌CT26、黑色素瘤B16四個(gè)細(xì)胞系中進(jìn)行了深入研究，接種四種細(xì)胞到小鼠后，注射JHU083抗腫瘤效果良好。所有小鼠存活率顯著提高，且這種抗腫瘤效果非常持久。

研究者分析發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺代謝抑制劑JHU083抑制了葡萄糖通過(guò)三羧酸循環(huán)和糖酵解等方式代謝，腫瘤依賴(lài)的瓦博格效應(yīng)也陷入癱瘓，腫瘤內(nèi)的谷氨酰胺和葡萄糖含量顯著升高，腫瘤的缺氧狀態(tài)也改善了，JHU083不僅切斷了腫瘤的能量通路，還改造了腫瘤微環(huán)境，把免疫細(xì)胞的不毛之地變成了宜居場(chǎng)所。

基于JHU083可改善腫瘤微環(huán)境，研究者聯(lián)想到可以聯(lián)合免疫治療看其能否提高免疫治療效果，克服腫瘤對(duì)免疫治療的耐藥。將JHU083和PD-1抑制劑聯(lián)合用于對(duì)PD-1抑制劑耐藥的MC38細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)同時(shí)給藥，原本對(duì)PD-1抑制劑無(wú)反應(yīng)的MC38，接種小鼠同時(shí)給予JHU083和PD-1抑制劑可100%完全緩解。

研究者還發(fā)現(xiàn)，JHU083單藥抗腫瘤活性依賴(lài)于CD8+T細(xì)胞，提示JHU083可通過(guò)影響腫瘤和T細(xì)胞代謝，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，JHU083是一種既能破壞腫瘤微環(huán)境，又能增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效果的小分子藥物。

(編譯 王晗)