意大利坎迪奧洛癌癥研究所Russo等報告，在靶向藥物的處理下，原本不攜帶耐藥基因突變的癌細胞，會通過多種方式提高基因突變頻率，以最快的速度產(chǎn)生耐藥突變，躲避靶向治療的打擊。(Science. 2019年11月7日在線版doi: 10.1126/science.aav4474)

腫瘤的耐藥復(fù)發(fā)是靶向治療面臨的嚴峻挑戰(zhàn)，一直以來的主流觀點認為，在靶向治療開始前，耐藥突變就已存在于腫瘤中的小部分癌細胞中了。當靶向藥物殺滅絕大部分沒有耐藥突變的癌細胞后，攜帶耐藥突變的一小撮癌細胞就成為優(yōu)勢群體，迅速增殖擴散，腫瘤卷土重來。

研究者注意到，面對噬菌體的感染，細菌為了生存，自發(fā)發(fā)生隨機突變，以逃避噬菌體的侵襲。在致死濃度的抗生素條件下，細菌會放緩生長速度，以持留菌的形式存活下來。隨后DNA錯配修復(fù)(MMR)效率降低，易出錯DNA聚合酶增加，提高幸存細菌的適應(yīng)性突變速率。在抗生素選擇的壓力下，那些產(chǎn)生耐藥突變的細菌，迅速成為優(yōu)勢群體。一旦適應(yīng)新的環(huán)境條件后，細菌又回到原來的低突變狀態(tài)，避免有害的突變出現(xiàn)。上述過程促進了遺傳多樣性，提高了細菌對環(huán)境的適應(yīng)能力和耐藥能力。

于是，研究者提出了新假設(shè)：在靶向藥物處理的條件下，那一小撮幸存的癌細胞，會像單細胞生物一下，改變自身DNA修復(fù)和復(fù)制的機制，以獲得適應(yīng)性突變的能力。研究者選擇了微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)人結(jié)直腸癌細胞系和抗EGFR抗體西妥昔單抗作為研究對象。

研究者發(fā)現(xiàn)，用西妥昔單抗處理癌細胞，會殺死絕大多數(shù)癌細胞，但仍有少數(shù)癌細胞幸存下來。當撤除靶向藥物后，這些癌細胞迅速生長，不過長出來的癌細胞對靶向藥物非常敏感。提示幸存下來的癌細胞僅對靶向藥物有暫時和可逆的耐藥性，并未出現(xiàn)耐藥突變。

但若延長靶向藥物的治療時間，那一小撮幸存下來的癌細胞就具備對靶向藥物的永久性耐藥。即使撤除靶向藥物，這些細胞也不會重新獲得敏感性，提示耐藥突變已經(jīng)出現(xiàn)。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，DNA錯配修復(fù)相關(guān)基因(MLH1，MSH2，MSH6)和同源重組相關(guān)基因(BRCA2和RAD51)表達水平降低，參與雙鏈斷裂修復(fù)的基因EXO1也受影響。治療誘導(dǎo)的DNA修復(fù)基因表達降低是暫時的，去除靶向藥物后表達水平恢復(fù)正常。那些先前對靶向藥物產(chǎn)生永久抗性的癌細胞，在靶向藥物的處理下則不會降低DNA修復(fù)基因的表達。上述發(fā)現(xiàn)在其他結(jié)直腸癌細胞系及患者治療前后的腫瘤樣本中得到證實。也就是說靶向治療確實會導(dǎo)致癌細胞DNA修復(fù)能力降低。

研究者證實，被靶向藥物處理的癌細胞也調(diào)整了其DNA合成過程，與承受抗生素壓力的細菌一樣，承受靶向藥物壓力的癌細胞的DNA聚合酶，從保真度高的轉(zhuǎn)向了保真度低的。意味著癌細胞的DNA在復(fù)制的過程中更容易出錯了，這樣就可以增加突變的頻率，更快地獲取耐藥突變。事實也確是如此，腸癌細胞DNA損傷標志物增加，基因組突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性也增加。

這是首次證實癌細胞具有適應(yīng)性變異的技能。這一發(fā)現(xiàn)也反駁了“耐藥癌細胞在治療前就存在”這一觀點，對于腫瘤治療有重要的價值和意義。

(編譯 鐘清云)