美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省總醫(yī)院癌癥中心Ebright等報(bào)告，乳腺癌的侵襲性、不良預(yù)后與核糖體蛋白的含量關(guān)系密切。在現(xiàn)有靶向療法的基礎(chǔ)上調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的核糖體功能，可以有效減少乳腺癌在小鼠模型中的擴(kuò)散。(Science. 2020年2月6日在線版. doi: 10.1126/science.aay0939)

激素受體陽(yáng)性乳腺癌占所有乳腺癌的70%，激素受體陽(yáng)性乳腺癌癌細(xì)胞受雌孕激素調(diào)控，內(nèi)分泌治療對(duì)這類乳腺癌頗為有效，不過在切除腫瘤和輔助治療多年后，會(huì)轉(zhuǎn)移到乳房以外的其他部位如肺、腦和骨骼等出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

研究者從轉(zhuǎn)移性激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者中收集了血液樣本，富集其中的乳腺癌細(xì)胞，即循環(huán)腫瘤細(xì)胞。利用CRISPR激活(CRISPRa)技術(shù)，在小鼠模型中篩選循環(huán)腫瘤細(xì)胞的基因組中哪些基因促進(jìn)轉(zhuǎn)移。該技術(shù)將不具有核酸酶活性的Cas9與不同的sgRNA組合，從而激活不同目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。

研究者發(fā)現(xiàn)，除了已知的癌基因和涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)等方面的相關(guān)基因外，有幾種核糖體蛋白(RP)與乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)。核糖體是細(xì)胞內(nèi)把RNA翻譯為蛋白質(zhì)的重要組件，核糖體蛋白則是組成核糖體的結(jié)構(gòu)蛋白。

癌細(xì)胞增殖需要合成大量蛋白質(zhì)，翻譯組件不可或缺。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，盡管核糖體有數(shù)十個(gè)核心RP組成，高表達(dá)篩選出的這幾種RP，尤其是RPL15，可顯著提高循環(huán)腫瘤細(xì)胞的核糖體含量，提高整體翻譯能力。

當(dāng)研究者把表達(dá)過量這幾種核糖體蛋白的乳腺癌細(xì)胞分別注射到小鼠體內(nèi)，一段時(shí)間后，小鼠的肺、卵巢等多個(gè)部位形成的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量和大小明顯增加。

在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隊(duì)列中，通過單細(xì)胞RNA測(cè)序檢查，研究者進(jìn)一步確認(rèn)，侵襲性較高、生存率較低的患者，其循環(huán)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的核糖體蛋白基因表達(dá)更高。

在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究者探討了新的靶向治療組合方案。聯(lián)合使用抑制核糖體翻譯的藥物Omacetaxine和阻斷乳腺癌細(xì)胞增殖的靶向藥哌柏西利(Palbociclib)，不僅可在體外增強(qiáng)對(duì)RPL15高表達(dá)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的抑制，也能在轉(zhuǎn)移性乳腺癌小鼠身上起到延緩或阻止轉(zhuǎn)移的效果。

哌柏西利作為一款創(chuàng)新靶向藥物，已獲得美國(guó)FDA和中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療HR陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這一實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，從概念上支持了新靶向組合的可行性。

研究者認(rèn)為，這些早期研究結(jié)果表明，對(duì)于以高表達(dá)RP為特點(diǎn)而富有侵襲性的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，同時(shí)針對(duì)細(xì)胞翻譯機(jī)制和細(xì)胞增殖通路進(jìn)行抑制，或是值得探索的研究方向。

(編譯 鐘旭)