美國Baylor醫(yī)學(xué)院Dou等報告的一項關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的綜合分子研究進(jìn)一步確定了關(guān)鍵基因和蛋白質(zhì)對該疾病的作用。并提出了針對每位患者量身定制的新治療方法，以及未來藥物設(shè)計的潛在生物學(xué)目標(biāo)。(Cell. 2020; 180: 729-748.e26)

在來自十幾個機構(gòu)的研究人員的帶領(lǐng)下，研究小組通過測量關(guān)鍵蛋白質(zhì)的水平得出了結(jié)論。研究者表示，受基因編碼指令的控制，癌細(xì)胞中的蛋白質(zhì)水平是影響子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險基因改變的功能性結(jié)果。專注于蛋白質(zhì)組學(xué)，該研究比較了95個子宮瘤和49個正常子宮組織樣本的蛋白質(zhì)水平。

美國紐約大學(xué)Feny?教授表示，雖然蛋白質(zhì)組學(xué)更加耗時且昂貴，但其可預(yù)見癌癥風(fēng)險，而僅通過研究遺傳密碼變化的實驗就無法發(fā)現(xiàn)這一點。蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定出在特定腫瘤中最有活性的蛋白質(zhì)，這有可能設(shè)計出特別針對該腫瘤的最佳治療方法。

該研究還檢查了蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾，被稱為翻譯后修飾，確定了蛋白質(zhì)“開啟或關(guān)閉”的時間和地點。研究者對正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的DNA和RNA，蛋白質(zhì)水平以及DNA和蛋白質(zhì)的化學(xué)變化進(jìn)行了超過1200萬次的測量。

該研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是一種可將高侵襲性子宮內(nèi)膜癌與在顯微鏡下看起來相似的低侵襲性子宮內(nèi)膜癌區(qū)分開的新方法。區(qū)分這兩種類型將有助于臨床醫(yī)生更好地制定適合特定患者的治療方法，并在疾病進(jìn)程中盡早實施。

子宮內(nèi)膜癌的一種亞型——子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌，通常會在早期被發(fā)現(xiàn)，約占所有子宮內(nèi)膜癌的85%。第二種亞型漿液性子宮內(nèi)膜癌更具侵襲性，通常在晚期被發(fā)現(xiàn)，并會比子宮內(nèi)膜樣腫瘤造成更多的死亡。在子宮內(nèi)膜樣組，有一個侵襲性腫瘤亞群的分子標(biāo)志物與漿液型亞型更為相似。

該團(tuán)隊將大部分工作集中在確定區(qū)分侵襲性子宮內(nèi)膜癌與漿液性子宮內(nèi)膜癌和侵襲性較小的子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌的原因。研究者在子宮內(nèi)膜樣腫瘤的侵襲性亞群和漿液性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了一部分磷酸化的蛋白質(zhì)(具有一定的翻譯后修飾，可使蛋白質(zhì)行使功能)，但在侵襲性較小的子宮內(nèi)膜樣腫瘤亞群中卻沒有。此外，研究者發(fā)現(xiàn)，目前美國FDA批準(zhǔn)用于其他目的的藥物可以將其中一些高活性蛋白作為靶標(biāo)。

此外，研究已經(jīng)確定，一些侵襲性較小的子宮內(nèi)膜樣腫瘤人群的基因突變會過量表達(dá)β-catenin蛋白，這樣會導(dǎo)致預(yù)后不良。研究小組發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，在這些看似侵襲性較小的腫瘤中，高水平的β-catenin與Wnt信號通路活性增強相關(guān)，該信號通路可刺激異常的細(xì)胞生長。

研究者表示，多年來，科學(xué)家一直在使用基因組學(xué)來研究遺傳密碼，這是一種非常有效且相對基本的癌癥研究方法。但是，如果增加蛋白質(zhì)、RNA和蛋白質(zhì)彼此之間的交流方式這些額外水平的研究，那么就可以進(jìn)一步了解癌癥的實際工作方式。

(編譯 胡玲)