近日，默沙東(MSD)公司宣布，美國FDA已接受該公司為重磅PD-1抑制劑Keytruda遞交的第二項“不限癌種”補充生物制品許可申請(sBLA)。這一申請尋求加速批準(zhǔn)Keytruda，治療腫瘤突變負(fù)荷高(TMB-H)的不可切除或轉(zhuǎn)移性經(jīng)治實體瘤患者。這些實體瘤具有高組織腫瘤突變負(fù)荷(TMB-H)≥10個突變/兆堿基(由FDA批準(zhǔn)的測試確定)，既往治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展，并且沒有令人滿意的替代治療選擇。FDA同時授予這一申請優(yōu)先審評資格，預(yù)計在今年6月18日之前做出答復(fù)。(自FDA)

該申請部分基于Ⅱ期keynote158試驗的結(jié)果，該試驗也支持FDA于2017年批準(zhǔn)Keytruda作為第一個基于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)實體腫瘤的生物標(biāo)志物(無論癌癥類型)的癌癥治療。

此前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)Keytruda作為“不限癌種”療法，治療MSI-H或dMMR實體瘤患者。然而MSI-H只是攜帶TMB患者的一小部分。如果這一申請獲批，它不但可能顯著擴(kuò)展Keytruda單藥療法治療的患者群體，而且標(biāo)志著TMB作為一種篩選患者的分子標(biāo)志物，得到了FDA的認(rèn)可。

默沙東相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，從一開始，生物標(biāo)志物研究就是我們評估Keytruda臨床項目單藥療法的一個關(guān)鍵方面。TMB一直是一個科學(xué)興趣領(lǐng)域，以幫助識別最有可能受益于Keytruda的患者。我們期待在整個審查過程中與FDA合作，幫助將Keytruda單藥療法應(yīng)用于二線或更高治療水平的癌癥患者，因為這些患者的選擇仍然有限。

以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，是腫瘤治療史上的重大突破。自從首款免疫檢查點抑制劑獲批以來，這類藥物在多種類型腫瘤中表現(xiàn)出顯著療效。然而，并非所有癌癥患者都能對免疫檢查點抑制劑療法產(chǎn)生響應(yīng)。

目前，篩選對PD-1/PD-L1抑制劑療法產(chǎn)生響應(yīng)的辦法主要是檢測腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1水平。然而，這一檢測并未檢測腫瘤免疫原性，仍需找到一種檢測方法來確定腫瘤的免疫原性，而腫瘤突變負(fù)荷是決定免疫原性的重要因素之一。

2017年，Keytruda首次獲得FDA批準(zhǔn)治療MSI-H或dMMR的實體瘤患者。MSI-H的患者對PD-1/PD-L1抑制劑的反應(yīng)比例顯著提高，達(dá)到約50%。然而，除了結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌以外，其他癌癥類型中出現(xiàn)MSI-H的比例并不高，使用MSI-H對患者進(jìn)行篩選，能夠影響到的患者人數(shù)并不多。

以往的研究表明，在TMB-H的患者中，同時出現(xiàn)MSI-H的患者比例在15%~40%之間(如何定義TMB-H對這一數(shù)值影響很大)，因此如果能使用TMB-H作為篩選癌癥患者的分子生物標(biāo)志物，那么檢查點抑制劑就可能造福更多患者。

腫瘤患者的TMB狀態(tài)對檢查點抑制劑療法療效的影響已經(jīng)在多項研究中得到檢驗。總體來看，TMB-H的患者對檢查點抑制劑的反應(yīng)率提高，患者的無進(jìn)展生存期(PFS)也得到提高。然而，也有臨床試驗發(fā)現(xiàn)TMB狀態(tài)對檢查點抑制劑療法的療效的影響不明顯，在總生存期終點上的表現(xiàn)不佳。

默沙東遞交這一申請基于的KEYNOTE-158臨床試驗中，不同類型的經(jīng)治轉(zhuǎn)移性實體瘤患者接受Keytruda單藥治療。TMB-H患者的總緩解率(ORR)為30.3%，包括4%完全緩解和26.3%部分緩解。而在非TMB-H患者中，ORR為6.7%。在一年后，TMB-H患者中無進(jìn)展生存率為26.4%，而非TMB-H患者中，無進(jìn)展生存率為14.1%。

而在總生存期(OS)方面，TMB-H患者的中位OS(11.7個月)反而短于非TMB-H患者(13.0個月)。這里值得注意的一點是 TMB-H患者攜帶的腫瘤由于基因突變更多，可能進(jìn)展更快或更具有侵襲性，從而導(dǎo)致患者預(yù)后比非TMB-H患者更為不良。

TMB檢測通常使用下一代基因測序技術(shù)(NGS)完成，默沙東遞交的這一申請使用的是Foundation Medicine公司開發(fā)的Foundation ONE CDx分子測試。這一測試只對324個基因中出現(xiàn)的變異進(jìn)行了超深度的NGS檢測。不同廠家開發(fā)的分子測試挑選的基因不一樣，哪一組基因組合能最好地反映癌細(xì)胞基因組的TMB，仍是研究人員需要解決的問題。

另一個重要因素是如何確定TMB-H的閾值。默沙東的這一申請中，將TMB-H定義為每百萬個堿基對中出現(xiàn)基因突變數(shù)目大于10個(>10/megabase)。默沙東的這一申請有望促進(jìn)對TMB檢測手段和TMB-H標(biāo)準(zhǔn)的確立。若FDA認(rèn)可默沙東申請中的TMB檢測手段和TMB-H標(biāo)準(zhǔn)，將為其他醫(yī)藥公司開發(fā)基于TMB的治療手段設(shè)下重要的標(biāo)桿。

在個體化療法時代，有望通過對患者進(jìn)行更深入的分析，找到最適合他們的療法。Keytruda這一“不限癌種”申請獲得優(yōu)先審評，是TMB成為個體化療法的生物標(biāo)志物的重要一步。期待業(yè)界進(jìn)一步完善和標(biāo)準(zhǔn)化TMB檢測，讓更多患者能通過預(yù)先篩選，找到最適合他們的治療方法。

(編撰 于飛)