中山大學中山醫(yī)學院高國全等分析了數(shù)千名晚期腸癌患者的治療數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者中，與使用其他類型降糖藥患者相比，服用二甲雙胍降糖的腸癌患者總生存時間延長37.8個月。在不攜帶KRAS突變的腸癌患者中，未觀察到二甲雙胍的保護作用。KRAS突變可導致二甲雙胍在癌細胞中大量積累，最終抑制癌細胞的增殖。(Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117: 13012-13022. doi: 10.1073/pnas.1918845117.)

研究者正在中山大學腫瘤防治中心開展前瞻性臨床試驗，探討二甲雙胍治療攜帶KRAS突變晚期腸癌患者的療效。

研究者回顧性地分析了2335例轉移性腸癌患者資料，發(fā)現(xiàn)其中有282例患者是2型糖尿病患者。研究者將這些患者分為使用降糖藥組和不使用降糖藥組?？傮w看，兩組患者的各方面特征基本一致。分析發(fā)現(xiàn)，與無患糖尿病的轉移性腸癌患者相比，患糖尿病且不使用降糖藥的患者總生存更差;使用降糖藥的糖尿病腸癌患者總生存有所改善。

患糖尿病的腸癌患者服用二甲雙胍，其總生存甚至比沒患糖尿病的患者還長17.5個月。其他降糖藥物，如胰島素、磺酰脲類藥物、非磺酰脲類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物，均無類似效果，提示二甲雙胍的抗癌機制可能不依賴于它的降糖作用。

不過，當只分析患糖尿病的腸癌患者數(shù)據(jù)時，使用二甲雙胍與患者總生存和無進展生存無關聯(lián)。研究者猜測，二甲雙胍治療活性可能與患者攜帶的基因突變類型有關，分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與腸癌患者總生存的相關性僅限于攜帶KRAS突變的患者。

二甲雙胍在攜帶KRAS突變的轉移性腸癌患者中表現(xiàn)出的抗癌活性非常顯著，與使用其他降糖藥的患者相比，使用二甲雙胍的患者總生存延長37.8個月，中位無進展生存時間延長8.1個月。不過二甲雙胍不能改善無KRAS突變患者的OS和PFS。

為了驗證二甲雙胍確實對攜帶KRAS的腸癌有效，研究者分別從攜帶KRAS突變和無KRAS突變的腸癌患者腫瘤中分離癌細胞，分別接種到不同的小鼠身上，再給小鼠喂二甲雙胍分析效果。

二甲雙胍抑制了KRAS突變癌細胞在小鼠身上的生長，而未抑制KRAS正常的腫瘤生長。從腫瘤組織學上可看出，攜帶KRAS突變的癌細胞增殖被抑制了。體外細胞實驗證實，二甲雙胍對KRAS突變癌細胞的抑制效果有劑量依賴性。二甲雙胍未引起攜帶KRAS突變的癌細胞凋亡，而是讓其分裂停止。

深入分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對癌細胞增殖的抑制作用，與癌細胞內二甲雙胍的濃度有關。即使是讓攜帶KRAS突變的癌細胞暴露于低濃度的二甲雙胍之下，時間久了也一樣能抑制癌細胞的增殖。提示攜帶KRAS突變的癌細胞會富集二甲雙胍。因此，只要長期服用二甲雙胍，哪怕是低劑量，也有可能導致二甲雙胍在KRAS突變的癌細胞中積累。

二甲雙胍在KRAS突變的癌細胞中富集，是因為KRAS突變導致膜通道蛋白MATE1表達水平下降，導致二甲雙胍出不去而在細胞中富集。上調癌細胞中MATE1表達水平，二甲雙胍的抑癌作用消失。高濃度二甲雙胍通過抑制RAS/ERK和AKT/mTOR這兩條通路，抑制KRAS突變癌細胞的增殖。

研究者發(fā)現(xiàn)，KRAS突變是二甲雙胍展現(xiàn)出抗腸癌活性的關鍵。具體機制是KRAS突變導致膜通道蛋白MATE1表達水平下降，促使二甲雙胍在細胞內富集，進而抑制RAS/ERK和AKT/mTOR通路，最終實現(xiàn)抑制癌細胞的增殖。

(編譯 胡靜)