美國麻省總醫(yī)院Tanaka等研究發(fā)現(xiàn)，目前在研的多款KRAS抑制劑不能起到很好的抑制作用，一些新的耐藥突變會出現(xiàn)。(Cancer Discov. 2021, candisc.0365.2021. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0365)

多種在研的小分子KRAS抑制劑已遞交上市申請，有望年內獲批。但研究者對多種KRAS抑制劑進行分析發(fā)現(xiàn)，目前針對KRAS G12C突變的抑制劑治療后，有患者腫瘤縮小，但之后又開始重新生長。

研究者發(fā)現(xiàn)，在KRAS、NRAS、BRAF及MAP2K1等基因上出現(xiàn)了一系列突變，可以重新激活被抑制的RAS-MAPK信號通路，在KRAS基因上，研究者發(fā)現(xiàn)了一個全新的Y96D突變，該突變能影響目前許多在研KRAS抑制劑與該靶點的結合。

一種名為RM-018的KRAS G12C抑制劑能克服這一耐藥突變。研究者們指出，目前許多KRAS G12C抑制劑針對的是失活狀態(tài)下的KRAS，也就是將KRAS遏制在失活的狀態(tài)。而RM-018具有完全不同的機制，針對的是激活狀態(tài)下的KRAS。RM-018可與一種叫做親環(huán)蛋白A的分子伴侶形成復合體，并與激活的KRAS G12C進行結合，形成共價鍵，從而抑制其功能。

研究者認為，研究結果表明需要對不同的KRAS抑制劑進行理性設計，克服KRAS G12C抑制劑在患者中產生的耐藥性。不同導致RAS-MAPK重激活的突變也表明，與下游RAS-MAPK抑制劑一起使用，可能讓KRAS G12C抑制劑取得更大的影響，這些都是未來可以進一步探索的領域。

(編譯 俞欣穎)