近日，美國國家癌癥研究所(NCI)Kaczanowska等報告，他們設法改造了髓系細胞，利用它們易富集在轉移前生態(tài)位的特點，向腫瘤細胞轉移目的地釋放強大的抗腫瘤信號，從而實現(xiàn)了長久的抑制癌癥轉移效果。[Cell. 2021, S0092-8674(21)00237-3. DOI: 10.1016/j.cell.2021.02.048]

研究者指出，在其研究生涯中，從未見過如此持久的治愈時間，認為這是一種全新的免疫治療方法，有望作為轉移性腫瘤的治療選擇。

轉移是癌癥的主要死亡原因。據(jù)統(tǒng)計，90%的癌癥死亡是轉移導致的，轉移性腫瘤治療難度較大。肺是臨床上較為常見的腫瘤轉移部位。如果能預防癌癥轉移，或許能挽救更多的生命。

此前就有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤在轉移之前回先派遣一些腫瘤相關因子到轉移部位，策反肺部抗腫瘤的免疫細胞。在腫瘤影響下，機體也會調動髓系細胞進入肺組織，研究者之前發(fā)現(xiàn)，荷瘤小鼠骨髓中造血干細胞和造血祖細胞會擴張，而且這些細胞在腫瘤細胞之前進入肺部，并在那里分化成免疫抑制性髓系細胞。研究者推測，髓系細胞介導的免疫抑制應該是構建腫瘤轉移前生態(tài)位的核心過程;若改變髓系細胞的免疫抑制性，就有可能限制腫瘤細胞的轉移。

研究者將目標鎖定在IL-12上，IL-12是髓系細胞產生的細胞因子之一，在感染或腫瘤出現(xiàn)時，髓系細胞會產生IL-12，激活T細胞和自然殺傷(NK)細胞，還會增強干擾素γ(IFN-γ)反應，增加抗原呈遞，減少血管生成等過程。提示髓系細胞原本是幫助機體抗腫瘤的，在腫瘤的策反下，干起了抑制免疫系統(tǒng)促進腫瘤轉移的勾當。

研究者試圖增強髓系細胞分泌IL-12的能力，以期恢復髓系細胞抗腫瘤能力。研究者在實驗鼠中原位植入橫紋肌肉瘤(M3-9-M)(M3-9-M細胞可自發(fā)轉移到肺部)，發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移前肺部確實有大量的髓系細胞聚集。用單細胞測序對比正常小鼠和荷瘤小鼠腫瘤轉移前的肺部免疫細胞群，觀察到在荷瘤小鼠中，粒細胞數(shù)量顯著增加，而淋巴細胞(NK細胞、B細胞和非細胞毒性T細胞)數(shù)目顯著減少。提示轉移前的生態(tài)位是一個富含髓系、缺乏T細胞的微環(huán)境，而髓系細胞介導的免疫抑制則是構建腫瘤轉移前生態(tài)位的核心過程。

研究者利用髓系細胞容易向腫瘤和轉移部位聚集的特點，對其進行基因改造，使其過表達白介素12(IL-12)。研究者把改造后的髓系細胞叫做IL 12-GEMy，或者干脆簡稱為GEMy。

研究者發(fā)現(xiàn)，接受GEMy治療的荷瘤小鼠，腫瘤轉移明顯被抑制，同時原位瘤也明顯減小。GEMy在原位腫瘤和轉移前的生態(tài)位中分泌IL-12，招募并激活了抗腫瘤免疫細胞，逆轉腫瘤轉移前生態(tài)位的免疫抑制微環(huán)境。

研究者發(fā)現(xiàn)，將GEMy聯(lián)合化療、腫瘤切除或T細胞免疫治療手段，抗腫瘤效果更顯著。尤其是與化療(環(huán)磷酰胺)結合，腫瘤生長得到了長期的控制(在治療后的100多天內腫瘤不再復發(fā))。

研究者表示，從未見過如此持久的抗腫瘤效果，推測這種長期的抗腫瘤效果是因為機體產生了免疫記憶。研究者創(chuàng)造性地對“被策反”髓系細胞進行基因改造，使其過表達IL-12并激活抗腫瘤免疫細胞，最終實現(xiàn)抑制腫瘤轉移的目的。

研究者已經(jīng)完成了人髓細胞的基因改造，改造后的人類髓系細胞(GEMy)能產生IL-12并能有效激活免疫細胞。研究者計劃在此基礎上，開展臨床試驗測試人GEMy的安全性。 (編譯 俞欣穎)