美國(guó)西北大學(xué)Lesniak等報(bào)告了首個(gè)利用神經(jīng)干細(xì)胞裝載溶瘤病毒治療新診斷高級(jí)別膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)了該療法的可行性和安全性。[Lancet Oncol. 2021 , 22: 1103-1114. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00245-X]

溶瘤病毒有誘導(dǎo)免疫應(yīng)答和直接殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞的作用，有較好的應(yīng)用前景，但溶瘤病毒擴(kuò)散能力和對(duì)組織穿透力不佳，一定程度上限制了該療法的應(yīng)用。神經(jīng)干細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多能祖細(xì)胞，有良好的擴(kuò)散能力及穿透組織的能力，有腫瘤趨向性，可在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)遷移并靶向膠質(zhì)瘤細(xì)胞，有作為載體進(jìn)行特異性抗腫瘤的能力。

研究者構(gòu)建了神經(jīng)干細(xì)胞為載體的溶瘤病毒療法(NSC-CRAd-S-pk7)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示良好的治療效果，神經(jīng)干細(xì)胞能將CRAd-S-pk7有效輸送到膠質(zhì)瘤細(xì)胞，與僅接受溶瘤病毒治療的小鼠相比，接受NSC-CRAd-S-pk7治療的小鼠中位存活期延長(zhǎng)50%。

為了將這些療法轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，研究者開展了使用NSC-CRAd-S-pk7治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，探討NSC-CRAd-S-pk7治療的可行性和安全性。入組患者為18歲以上、卡氏健康評(píng)分≥70分，在注射NSC-CRAd-S-pk7前術(shù)中病理證實(shí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，患者接受血尿常規(guī)、血生化、凝血功能評(píng)估。若患者腫瘤侵犯腦室，或術(shù)前接受過放療、免疫治療及其他試驗(yàn)性治療被排除在外。

術(shù)中切除腫瘤后，研究者會(huì)在腫瘤腔壁多個(gè)部位(最多10個(gè)，且每個(gè)部位至少相隔1 cm)注射100 μL的NSC-CRAd-S-PK7，注射時(shí)避免損傷相鄰的運(yùn)動(dòng)或語(yǔ)言功能區(qū)、滲漏到腦室，或溢出到蛛網(wǎng)膜下腔。接受手術(shù)或NSC-CRAd-S-PK7治療后的10~14天內(nèi)同步放化療。

NSC-CRAd-S-PK7注射有3個(gè)劑量等級(jí)：5.00×107NSC裝載6.25×1010病毒顆粒、1.00×108NSC裝載1.25×1011病毒顆粒、1.50×108NSC裝載1.875×1011病毒顆粒。研究者根據(jù)患者反饋，安全前提下，依次提高劑量等級(jí)。

最終12例患者入組，11例為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí))，1例為間變型星形細(xì)胞瘤(WHO Ⅲ級(jí))，12例患者中2例有IDH1突變，3例MGMT基因啟動(dòng)子甲基化(包括2例IDH1突變患者)，由低到高注射劑量等級(jí)的患者數(shù)分別為3例、3例、6例。

多數(shù)患者發(fā)生的不良事件與NSC-CRAd-S-PK7療法無關(guān)，是后續(xù)化療和放療的不良反應(yīng)。最常見的3級(jí)不良事件為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(5/12，42%)、高血壓(5/12，42%)和肌肉無力(4/12，33%)。在5個(gè)嚴(yán)重的不良事件中(血栓栓塞事件、腦病、腦水腫、肌肉無力和腦膜炎)，只有病毒性腦膜炎可能與NSC-CRAd-S-PK7治療有關(guān)，所有患者均可從不良事件中完全康復(fù)。

在接受最高劑量等級(jí)治療的6例患者中，1例患者在術(shù)后第22天出現(xiàn)2級(jí)硬膜下積液(可能與注射NSC-CRAd-S-pk7有關(guān))，1例患者由于在操作時(shí)不慎將NSC-CRAd-S-pk7注射入腦室發(fā)展為3級(jí)病毒性腦膜炎(入院后完全康復(fù))，另3例患者未發(fā)生重大不良反應(yīng)，在整個(gè)試驗(yàn)中也未觀察到劑量限制毒性，Ⅱ期臨床試驗(yàn)中將采用該劑量作為注射劑量。

12例患者的中位無進(jìn)展生存期為9.1個(gè)月，中位總生存期為18.4個(gè)月。MGMT啟動(dòng)子未甲基化患者中位無進(jìn)展生存期為8.8個(gè)月，中位總生存期為18.0個(gè)月。

免疫研究表明，NSC-CRAd-S-PK7治療會(huì)影響HGG患者的免疫功能，患者早期的免疫反應(yīng)表現(xiàn)為髓系細(xì)胞增加，隨后淋巴細(xì)胞特別是CD8+T細(xì)胞的數(shù)量增加，這種表現(xiàn)符合典型的人體免疫應(yīng)答模式。在NSC-CRAd-S-pk7注射治療后，腫瘤特異性標(biāo)志物Survivin和syndecan-1的表達(dá)減少，PD-1表達(dá)增加，CD8+T細(xì)胞數(shù)量增多(尤其腫瘤復(fù)發(fā)部位)，提示將NSC-CRAd-S-pk7療法與抗PD-1免疫療法聯(lián)合可能是有效的策略。

(編譯 崔銀新)