美國Dana-Farber癌癥研究所研究者首次報(bào)告了針對KRAS G12C抑制劑Adagrasib的多種耐藥機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)患者接受Adagrasib治療后，不僅KRAS突變或擴(kuò)增抵抗Adagrasib，被Adagrasib抑制住的KRAS通路會發(fā)生其他突變來重新激活信號通路，腫瘤細(xì)胞還會發(fā)生從腺癌到鱗癌的組織形態(tài)改變，導(dǎo)致Adagrasib耐藥。(N Engl J Med. 2021, 384: 2382-2393. DOI: 10.1056/NEJMoa2105281)

研究者對38例患者耐藥前后的腫瘤組織和血清循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)樣本進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)17例患者中有潛在的癌基因繼發(fā)突變機(jī)制，其中7例患者存在多種突變機(jī)制。在Adagrasib與KRAS G12C結(jié)合的switch-Ⅱ口袋上不僅發(fā)現(xiàn)了阻礙藥物與靶點(diǎn)共價(jià)結(jié)合的G12D/R/V/W突變，4例患者樣本中還首次發(fā)現(xiàn)了Y96C、R68S、H95D、H96Q和H95R突變。

其中，攜帶Y96C突變的患者并未同時(shí)發(fā)生其他繼發(fā)突變，提示KRAS Y96C突變可能有克隆抗性;在攜帶R68及H95突變患者樣本中，R68及H95突變與其他類型突變同時(shí)存在，且其變異等位基因頻率較低，提示R68及H65突變可能有亞克隆性或腫瘤異質(zhì)型。

研究者還在多例患者樣本中發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)以外的繼發(fā)突變，一種是發(fā)生在RAS-MAPK通路上的點(diǎn)突變，如NRAS Q61K、BRAF V600E、MAP2K1/MEK1 K57T和K57N，及EGFR A289V;另一種是RAS-MAPK通路上的致癌基因融合，如研究人員在結(jié)直腸癌患者樣本中檢測到的CCDC6-RET、EML4-ALK及多種與RAF1、BRAF和FGFR3相關(guān)的基因融合。這些突變可以重新激活被adagrasib抑制的RAS信號通路，從而導(dǎo)致耐藥。

研究者在2例患者樣本中檢出了腫瘤細(xì)胞從腺癌到鱗癌的組織學(xué)形態(tài)改變。這種組織學(xué)改變在其他靶向抑制劑的研究中出現(xiàn)過，如接受EGFR靶向抑制劑奧希替尼一線治療的肺癌患者就曾有15%發(fā)生這種向鱗癌的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致對奧希替尼的獲得性耐藥，多數(shù)患者在基因水平上也有多種繼發(fā)突變。

這些結(jié)果提示，KRAS G12C對Adagrasib的耐藥似無主導(dǎo)機(jī)制，這為研發(fā)對KRAS G12C耐藥有效的新型抑制劑增加了難度。值得注意的是，研究只是觀察到基因變異與耐藥的相關(guān)性，不能確定上述突變是耐藥的原因。

該研究探討了針對KRAS G12C抑制劑的靶點(diǎn)內(nèi)、靶點(diǎn)外、及腫瘤組織學(xué)層面的獲得性耐藥機(jī)制，為今后的藥物聯(lián)用及新型KRAS G12C抑制劑的研發(fā)提供了參考。

(編譯 田榮研)