意大利研究者M(jìn)artinelli等報告的CAVE研究顯示，對于一線抗表皮生長因子受體(EGFR)治療曾有效的RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者，再挑戰(zhàn)應(yīng)用西妥昔單抗加Avelumab治療是有效且安全的。(JAMA Oncol.2021年8月12日在線版 DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.2915)

對于化療抵抗的經(jīng)治RAS野生型(WT)mCRC患者，如果一線抗EGFR治療曾經(jīng)有效，可嘗試再挑戰(zhàn)應(yīng)用抗EGFR藥物。該研究旨在探討這種情況下西妥昔單抗加Avelumab治療的療效和安全性。

EGFR單抗聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX是治療RAS野生型mCRC的有效選擇。

既往研究顯示，先前對抗EGFR一線治療有反應(yīng)的mCRC患者應(yīng)用抗EGFR單抗再挑戰(zhàn)治療可能獲益。西妥昔單抗或帕尼單抗治療期間，多數(shù)RAS野生型癌細(xì)胞被殺死，在抗EGFR單抗治療的過程中，會發(fā)生RAS突變癌細(xì)胞的遺傳選擇，這些抗EGFR耐藥克隆是疾病進(jìn)展的原因。對mCRC患者血漿中循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的分析發(fā)現(xiàn)，疾病進(jìn)展后，抗EGFR藥物的治療中斷后RAS突變癌細(xì)胞衰退，而RAS野生型腫瘤克隆增加，可能恢復(fù)對西妥昔單抗或帕尼單抗的治療敏感性。

免疫檢查點抑制劑僅對微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型(MSI-H)mCRC患者有效。西妥昔單抗作為IgG1單克隆抗體，可增強抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)作用，PD-L1單抗Avelumab具有ADCC特性，二者聯(lián)合或有協(xié)同作用。

為對此進(jìn)行驗證，研究者開展了這項前瞻性多中心Ⅱ期單臂研究，評估西妥昔單抗加Avelumab用于RAS野生型mCRC再挑戰(zhàn)治療的療效和安全性。

入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)確診的mCRC成年患者，RAS(NRAS和KRAS，外顯子2-3-4)WT;一線化療+抗EGFR治療(帕尼單抗或西妥昔單抗)完全緩解或部分緩解，后出現(xiàn)獲得性耐藥;一線治療失敗后至少接受過二線治療。從一線治療使用最后一劑抗EGFR藥物開始，間隔超過4個月。對KRAS、NRAS、BRAF和EGFR胞外結(jié)構(gòu)域S492R突變進(jìn)行ctDNA分析。

治療方案：Avelumab 10 mg/kg q14，西妥昔單抗首劑負(fù)荷劑量400 mg/m2，之后250 mg/m2 q7，治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受毒性反應(yīng)。主要終點為總生存期(OS)，次要終點包括無進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和安全性。

從2018年8月至2020年2月，共77例患者入組(男性42例，女性35例)，中位年齡63歲。其中，38例(49%)一線抗EGFR藥物為西妥昔單抗，39例(51%)為帕尼單抗。一線治療時，73例(95%)部分緩解，4例(5%)完全緩解。52例患者既往接受過2線治療，25例為≥3線治療后進(jìn)展。71例微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)，3例MSI-H，3例(4%)微衛(wèi)星狀態(tài)不明。

至2020年12月31日數(shù)據(jù)截止時，中位隨訪時間19.5個月。結(jié)果顯示，研究達(dá)到主要終點，意向性治療(ITT)人群中，中位OS為11.6個月，中位為PFS 3.6個月。1例完全緩解，5例部分緩解，ORR為7.8%;44例疾病穩(wěn)定，其中28例疾病穩(wěn)定超4個月。疾病控制率為65%。

77例患者中有67例在基線時進(jìn)行了KRAS、NRAS、BRAF 和 EGFR胞外結(jié)構(gòu)域S492R突變的ctDNA分析，有48例ctDNA是KRAS/NRAS/BRAF WT，19例有RAS和(或)突變，無一例發(fā)現(xiàn)有EGFR胞外結(jié)構(gòu)域S492R 突變。

針對這些患者計劃中的事后分析顯示，ctDNA RAS/BRAF突變患者中位OS為17.3個月，ctDNA突變患者為 10.4 個月(HR=0.49，P=0.02)。RAS/BRAF 突變患者中位PFS為4.1個月，ctDNA突變患者為3.0個月(HR=0.42，P=0.004)。RAS/BRAF WT ctDNA患者有3例部分緩解和1例完全緩解，DCR為73%。

71例MSS患者中，中位OS為11.6個月，中位PFS為3.6個月，ORR為8.5%。44例MSS且ctDNA RAS/BRAF 突變患者中，中位OS為17.3個月，中位PFS為3.9個月。相比之下，MSS且ctDNA突變的19例患者中，中位OS和PFS分別為10.4個月和3.0個月(OS：HR=0.50，P=0.03;PFS：HR=0.42，P=0.005)。

在44例(有4例仍在接受治療)基線ctDNA RAS/BRAF WT患者中，30例(68%)在進(jìn)展時進(jìn)行了ctDNA分析。30例中20例(66%)證實為RAS/BRAF WT ctDNA，KRAS、NRAS、BRAF或EGFR-胞外結(jié)構(gòu)域S492R突變各有6、0、1和3例。

常見的3級不良事件(AE)為皮膚斑疹(11例，14%)和腹瀉(3例，4%)。無治療相關(guān)的4級和5級AE發(fā)生。

研究解讀

這項單臂Ⅱ期研究的結(jié)果表明，西妥昔單抗加Aavelumab用于RAS突變mCRC人群再挑戰(zhàn)有效，且耐受性良好。

總體人群的中位OS為11.6個月，DCR為65%，中位PFS為3.6個月?；€時ctDNA RAS/BRAF突變患者與ctDNA突變患者的中位OS有顯著差異(17.3個月vs. 10.4個月)。PFS也明顯更優(yōu)。值得注意的是，48例RAS/BRAF 突變 ctDNA患者的中位PFS為4.1個月，PFS大于6個月(6~15個月)的患者有20例(41%);而ctDNA突變患者中位PFS為3.0個月，無一例達(dá)到6個月。因此治療前的血漿ctDNA RAS和BRAF突變基線評估可能會選擇出可以從治療中獲益的患者。

免疫療法在mCRC中的活性有限，僅對MSI-H或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)mCRC有效，對MSS患者無效。IMblaze370研究證明，化療難治的MSS mCRC患者，PD-L1單抗阿替利珠單抗單獨使用或與MEK抑制劑cobimetinib聯(lián)合使用，與標(biāo)準(zhǔn)治療瑞戈非尼相比，并沒有生存優(yōu)勢。CAVE研究也得出了類似的結(jié)論，ITT人群(77 例患者)和71例MSS患者中觀察到類似的療效。此外，與ctDNA突變患者相比，48例RAS/BRAF WT ctDNA患者和這48例中的44例MSS患者報告了類似差異的臨床益處，無論是OS的HR還是PFS的HR，都相近。

值得指出的是，西妥昔單抗加Avelumab的耐受性良好，3 級皮疹和腹瀉的發(fā)生率較低。而標(biāo)準(zhǔn)治療如瑞戈非尼或TAS-102用于化療難治的mCRC患者OS和PFS獲益都非常有限，但藥物誘發(fā)的AE發(fā)生率更高。此外，CAVE研究中有67%的患者在研究治療進(jìn)展后又接受了研究后的治療，這體現(xiàn)了西妥昔單抗加 Avelumab方案的良好耐受性。

CAVE研究是單臂研究，需要隨機(jī)臨床試驗進(jìn)一步驗證結(jié)果。研究者正組織一項隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗，比較西妥昔單抗單獨或聯(lián)合Avelumab作為血漿ctDNA RAS/BRAF野生型且MSS患者的再挑戰(zhàn)治療的療效和安全性。

(編譯 王奕茗)