中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心歐陽波研究團隊發(fā)表研究顯示，二甲雙胍能通過破壞靜電作用，競爭性地使PD-L1蛋白胞質域(PD-L1-CD)從癌細胞膜上解離。PD-L1-CD被解離后，PD-L1穩(wěn)定性受影響，在細胞內的水平下降，二甲雙胍起到調控PD-L1表達水平的作用，或可用于后續(xù)靶向PD-L1的免疫療法。(Nat Commun. 2021, 12: 5106.DOI: 10.1038/s41467-021-25416-7)

PD-L1是一種跨膜蛋白，PD-L1抑制劑僅靶向并結合其胞外段(ECD)，對PD-1/PD-L1蛋白研究在深入。已有研究顯示，PD-L1-CD可能對維持PD-L1整體穩(wěn)定性、介導細胞內信號傳導起重要作用。靶向T細胞中的PD-L1-CD，可通過增強溶酶體對PD-L1的降解或阻斷PD-L1蛋白的轉錄后修飾，降低T細胞表面的PD-L1表達水平，從而使其發(fā)揮更強的抗腫瘤能力。研究者旨在深入探討PD-L1-CD調控PD-L1表達水平的具體機制。

研究者用核磁共振波譜(NMR)和熒光能量共振轉移(FRET)分析，發(fā)現(xiàn)細胞內的酸性磷脂對PD-L1-CD與細胞膜的結合有明顯影響，PD-L1-CD的N端會通過靜電作用，與細胞膜完成貼合。貼合過程中，PD-L1-CD上的三個精氨酸殘基R260/R262/R265作用非常關鍵，帶正電的它們與酸性磷脂(負電)結合，能讓PD-L1-CD包埋到細胞膜中。PD-L1-CD能影響PD-L1蛋白表達后的去泛素化修飾，從而下調胞內溶酶體對PD-L1的泛素化修飾依賴性降解，使PD-L1表達水平更穩(wěn)定。

研究者想到用二甲雙胍，二甲雙胍可能競爭性結合細胞膜上的酸性磷脂，讓PD-L1-CD無處結合，讓溶酶體有機會將其降解。實驗顯示，二甲雙胍能競爭性結合酸性磷脂，從而影響PD-L1-CD與細胞膜的結合，使PD-L1表達水平下降，從而對免疫療法發(fā)揮潛在的協(xié)同增效性。但只有大劑量用藥才能顯示明顯效果，所以這種想法僅提供了思路，可參考這種作用，開發(fā)針對PD-L1-CD的高效靶向藥物。

(編譯 王宇航)