美國國立癌癥研究所Lam等發(fā)現(xiàn)，腸道微生物不僅能調(diào)控適應(yīng)性免疫，在先天免疫功能中也有作用，通過飲食和微生物代謝產(chǎn)物或可作為促進(jìn)抗腫瘤療效的策略。(Cell. 2021年10月4日在線版 DOI: 10.1016/j.cell.2021.09.019)

已有研究發(fā)現(xiàn)，特定腸道微生物能調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，激活CD4+和CD8+T細(xì)胞，幫助它們滲透進(jìn)入腫瘤。該研究發(fā)現(xiàn)，微生物在先天免疫功能中也有作用。

腫瘤微環(huán)境中通常存在一些先天免疫細(xì)胞，如單核巨噬細(xì)胞，會(huì)在其中分化成巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞。如何分化可能影響腫瘤進(jìn)展，分化成巨噬細(xì)胞可能會(huì)生成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)原癌基因表達(dá);分化成樹突細(xì)胞則可促進(jìn)和激活適應(yīng)性免疫，幫助機(jī)體抗擊腫瘤。

研究者發(fā)現(xiàn)從無菌小鼠獲得的腫瘤樣本里含有大量巨噬細(xì)胞，會(huì)表達(dá)原癌基因。那些定植了腸道微生物的小鼠，其腫瘤樣本中富集的是樹突細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)抗腫瘤基因，提示微生物影響單核巨噬細(xì)胞分化。

含菌小鼠中使用抗生素處理后，可以重現(xiàn)無菌小鼠體內(nèi)的現(xiàn)象，意味著腸道微生物確實(shí)和腫瘤微環(huán)境有重要聯(lián)系。而腸道微生物甚至還能讓小鼠對免疫療法更敏感，產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，而免疫療法在無菌小鼠中基本不起作用。

無菌小鼠腫瘤微環(huán)境中的一些細(xì)胞因子出現(xiàn)異常，對Ⅰ型干擾素(IFN-Ⅰ)的反應(yīng)也下降。腸道微生物調(diào)控單核巨噬細(xì)胞IFN-Ⅰ的生產(chǎn)過程，大量IFN-Ⅰ產(chǎn)生后，自然殺傷細(xì)胞也被招募和集合到腫瘤微環(huán)境中，樹突細(xì)胞緊隨其后不斷被激活。

有些抗腫瘤藥物如奧沙利鉑，就依賴于白細(xì)胞和微生物相關(guān)信號通路來發(fā)揮作用。研究者發(fā)現(xiàn)，無論直接阻止IFN-Ⅰ的信號通路還是敲除干擾素基因刺激分子的基因，奧沙利鉑都無法發(fā)揮抗腫瘤作用。

研究者發(fā)現(xiàn)，一種微生物來源的代謝產(chǎn)物環(huán)二腺苷酸(c-di-AMP)，可刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IFN-Ⅰ，促進(jìn)樹突細(xì)胞向腫瘤中滲透，提示環(huán)二腺苷酸或可成為一種促進(jìn)抗腫瘤治療的新分子。

研究發(fā)現(xiàn)，多吃高纖維食物可發(fā)揮微生物的這種作用，食用高纖維食物可有效地調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的單核巨噬細(xì)胞的組成，食用得越多，一種名為嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)的腸道菌數(shù)量就更多。

這種細(xì)菌已被發(fā)現(xiàn)能提升免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果，還能產(chǎn)生大量調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)的肌苷。該研究發(fā)現(xiàn)，它們還能產(chǎn)生大量環(huán)二腺苷酸。即使是無菌小鼠，植入嗜黏蛋白阿克曼菌，也能有更強(qiáng)的抗腫瘤反應(yīng)，提示通過飲食和環(huán)二腺苷酸聯(lián)合促進(jìn)抗腫瘤治療療效或是一種不錯(cuò)的策略。

(編譯 韓晶)