中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院赫捷、王潔、高亦博研究團隊開展的系統(tǒng)回顧和meta分析研究發(fā)現(xiàn)，化療與抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體聯(lián)合用藥時，治療相關(guān)的副作用發(fā)生率為97.7%，在PD-1/PD-L1抑制劑與化療、靶向治療、免疫療法、放療四種聯(lián)合治療中最高，四種聯(lián)合用藥的最常見的不良反應(yīng)分別為貧血(45.4%)、疲勞(34.3%)和吞咽困難(30.0%)。(Lancet Oncol. 2021,22: 1265-1274 DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00333-8)

免疫療法與免疫調(diào)節(jié)劑治療、靶向治療和化療聯(lián)合治療可能獲得更好的療效，也已有多種聯(lián)合治療方案獲批。PD-1/PD-L1抑制劑單用總體耐受性良好，但與其他療法聯(lián)用后，可能帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)。如有meta分析顯示，與PD-1/PD-L1抑制劑單獨用藥相比，聯(lián)合CTLA-4抗體后治療不良反應(yīng)發(fā)生率顯著升高?？梢姾苡斜匾嬖u估PD-1/PD-L1抑制劑與其他療法聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)，指導(dǎo)臨床用藥控制潛在風(fēng)險。

研究者用關(guān)鍵詞檢索了PubMed、Embase、Cochrane三個數(shù)據(jù)庫發(fā)表于2000年1月1日至2020年5月21日之間的文獻。分析不良反應(yīng)總發(fā)生率(至少發(fā)生過一次不良反應(yīng)的患者數(shù)/患者總數(shù))及所有治療相關(guān)的不良反應(yīng)、≥3級治療相關(guān)不良反應(yīng)分類(每種不良反應(yīng)發(fā)生率)。

共檢索到2540條相關(guān)記錄，通過入排標(biāo)準(zhǔn)，挑選出161篇研究論文，共17 197例患者資料用于薈萃分析。其中來自159項臨床試驗的17 116例患者數(shù)據(jù)可用于治療相關(guān)不良反應(yīng)的分析，142項臨床試驗的16 224例患者數(shù)據(jù)可用于資料相關(guān)不良反應(yīng)的總發(fā)生率分析。

共四類聯(lián)合治療，PD-1/PD-L1抑制劑與化療聯(lián)合、PD-1/PD-L1抑制劑與靶向治療聯(lián)合、PD-1/PD-L1抑制劑與免疫療法聯(lián)合、PD-1/PD-L1抑制劑與放療聯(lián)合。最常見的聯(lián)合用藥依次為：PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合以鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療(23項);PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合VEGF抑制劑治療(18項);PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗CTLA-4抗體治療(40項);PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合立體定向放療(3項)。

PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療共納入36項臨床試驗43種治療方案，所有級別治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為97.7%，≥3級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為68.3%。聯(lián)合靶向治療納入45項臨床試驗共47種治療方案，所有級別治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為94.5%，≥3級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為47.3%。聯(lián)合免疫治療納入54項臨床試驗共57種治療方案，所有級別治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為86.8%，≥3級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為35.9%。聯(lián)合放療納入7項臨床試驗共7種治療方案，所有級別治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為89.4%，≥3級治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為12.4%。

研究者共分析了700余種不良反應(yīng)，挑選常見不良反應(yīng)用于薈萃分析(一類聯(lián)合治療方案中，至少20%的臨床試驗報告該不良反應(yīng)才納入)。

聯(lián)合化療納入44項臨床試驗51種治療方案，32種不良反應(yīng)納入量化分析，最常見不良反應(yīng)為貧血(45.4%)和脫發(fā)(45.1%)，≥3級最常見不良反應(yīng)為中性粒細胞減少(19.6%)和貧血(11.4%)。

聯(lián)合靶向治療納入50項臨床研究53類治療方案;有37類不良反應(yīng)納入量化分析。最常見不良反應(yīng)為疲勞(34.3%)和腹瀉(31.7%)，≥3級最常見不良反應(yīng)為高血壓(9.3%)和低鈉血癥(3.6%)。

聯(lián)合免疫治療納入57項臨床研究60類治療方案;有45類不良反應(yīng)納入量化分析。最常見不良反應(yīng)為疲勞(26.4%)和腹瀉(21.1%)，≥3級最常見不良反應(yīng)為脂肪酶增加(7.2%)和結(jié)腸炎(3.6%)。

聯(lián)合放療納入8項臨床研究8類治療方案;有24類不良反應(yīng)納入量化分析。最常見不良反應(yīng)為吞咽困難(30.3%)和惡心(24.9%)，≥3級最常見不良反應(yīng)為淋巴細胞減少癥(10.3%)和吞咽困難(8.8%)。

156項臨床研究(包括16 554例患者)報告了治療相關(guān)死亡，共180例治療相關(guān)死亡。其中，聯(lián)合化療、聯(lián)合靶向治療、聯(lián)合免疫療法的治療相關(guān)死亡率分別為1.49%、0.85%、0.87%。聯(lián)合放療的研究中未報告治療相關(guān)死亡。

該研究全面總結(jié)分析了PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療、靶向治療、免疫療法和放療時，治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析了各種不良反應(yīng)發(fā)生率，為臨床治療提供了參考。四種聯(lián)合治療≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為68.3%、47.3%、35.9%和12.4%，常見不良反應(yīng)類型也不同。

(編譯 趙曦晴)