會上報告的ATLANTIS研究結(jié)果顯示，魯比卡丁+多柔比星治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌(SCLC)未帶來顯著總生存改善，不過安全性優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案。(摘要號 PL02.03)

魯比卡丁是一種新型抗腫瘤藥物，能抑制轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。2020年6月美國FDA根據(jù)一項Ⅱ期籃子研究結(jié)果加速批準(zhǔn)魯比卡丁(3.2 mg/m2 q3w)治療鉑類為基礎(chǔ)的化療治療進展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌。體內(nèi)外試驗也證實魯比卡丁聯(lián)合多柔比星對復(fù)發(fā)SCLC有協(xié)同抗腫瘤作用。

該研究納入ECOG≤2、攜帶鉑類為基礎(chǔ)的一線治療進展的局限期或者廣泛期小細(xì)胞肺癌、無化療間歇>30天(CTFI>30 d)的患者。患者以1∶1隨機接受魯比卡丁(2 mg/m2)聯(lián)合多柔比星(40 mg/m2)(第一天，每3周一次)的試驗組治療或者根據(jù)研究者選擇的對照組治療(CAV方案或者拓?fù)涮婵担?.5 mg/m2，d1~5，q3w)直到疾病進展或毒性不耐受，所有患者接受G-CSF預(yù)防治療。

患者按照一線治療后的CTFI、ECOG PS、CNS轉(zhuǎn)移、既往免疫治療情況、研究者偏愛的對照組治療方案進行分層。主要終點為OS。關(guān)鍵次要終點包括：IRC評估的PFS、特定亞組PFS和OS、IRC評估抗腫瘤活性和安全性。

結(jié)果顯示，共613例患者進行隨機，基線特征基本均衡，根據(jù)CTFI，兩組患者多為敏感復(fù)發(fā)患者(兩組CTFI≥90天的患者分別占67.8%和67.0%)。

在意向治療人群中，試驗組和對照組的中位OS分別為8.6個月和7.6個月，中位OS分別為10.6個月和9.9個月。獨立審查委員會評估的中位PFS在試驗組和對照組皆為4.0個月，6個月PFS率在研究組為31.3%，對照組為24.4%。12個月PFS率分別為10.8%和4.4%。

試驗組和對照組的ORR分別為31.60%和29.70%。CTFI<90天患者的orr分別為20.20%和18.80%，ctfi ctfi="">180組的ORR分別為41.90%和29.20%。

治療相關(guān)的不良反應(yīng)在試驗組和對照組分別為88.4%和92.0%，≥3級的不良事件兩組分別為66.0% 和86.5%，與對照組相比，試驗組血液學(xué)毒性發(fā)生率較低，因毒性減量和終止治療或者死亡的患者比例試驗組較低，顯示更好的安全性和耐受性。

盡管該研究并未達到主要研究終點，魯比卡丁聯(lián)合多柔比星對一線鉑類治療進展的SCLC具有抗腫瘤活性，尤其是對敏感復(fù)發(fā)的患者和沒有CNS轉(zhuǎn)移的患者。魯比卡丁聯(lián)合多柔比星治療與對照組具有相似的抗腫瘤活性，魯比卡丁聯(lián)合其他化療藥物(例如伊立替康)和免疫治療的研究正在探索中。 (編譯 崔怡唐)

吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授點評

ATLANTIS研究是魯比卡丁聯(lián)合多柔比星與拓?fù)涮婵祷蛘逤AV方案二線治療SCLC的頭對頭比較的隨機對照Ⅲ期研究，該研究結(jié)果公布使得魯比卡丁再次引起關(guān)注。

ATLANTIS研究在設(shè)計時采用了魯比卡丁聯(lián)合治療的策略，研究設(shè)計根據(jù)2013年首次公布結(jié)果的一項魯比卡丁聯(lián)合多柔比星治療復(fù)發(fā)SCLC的Ⅰ期研究，在缺失其他更可靠的依據(jù)情況下將魯比卡丁聯(lián)合多柔比星作為ATLANTIS研究中的試驗組。對照組的選擇也與目前國內(nèi)外臨床實踐有差異，將CAV方案已經(jīng)不常用的作為研究者可選擇的治療方案。對照組的治療選擇和隨后取消選擇比例限制，可能也影響ATLANTIS研究中療效和毒性的評價。

二線治療是SCLC臨床治療難點，魯比卡丁作為新型的化療藥物能否在SCLC二線治療中脫穎而出，還有需要進一步探索合理的劑量、高效低毒的聯(lián)合方案以及聯(lián)合治療的機制。聯(lián)合治療已經(jīng)成為魯比卡丁未來重要的研究方向。魯比卡丁除了細(xì)胞毒作用外，也能改善腫瘤微環(huán)境，影響炎癥因子和促血管生成因子VEGF的產(chǎn)生，與小分子多靶點抗血管藥物聯(lián)合有望避免毒性疊加的煩擾，還能發(fā)揮協(xié)同機制，也是有前景的研究方向。此外與靶向DDR相關(guān)通路中關(guān)鍵分子PARP和ATR抑制劑的聯(lián)合，與免疫檢查點藥物的聯(lián)合目前也有小樣本的研究正在進行。