上海市肺科醫(yī)院周彩存教授等報告的CameL-sq研究顯示，相比化療，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期肺鱗癌患者一線治療的方案，顯著改善患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。研究還創(chuàng)新地使用了治療期血清腫瘤突變負荷(bTMB)及動態(tài)bTMB(?bTMB=治療期bTMB-治療前bTMB)作為檢測指標。結果表明，bTMB和及?bTMB均可有效預測晚期肺鱗癌患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的療效。(Mol Cancer. 2022 Jan 3;21(1):4. DOI: 10.1186/s12943-021-01479-4)

該研究(NCT03668496)是一項隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗，旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在晚期肺鱗癌一線治療中的有效性和安全性。研究入組病理確認為ⅢB~Ⅳ期，且之前未進行過全身治療，也無EGFR敏感突變或者ALK相關的基因組變異的389例肺鱗癌患者，隨機分組給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療(193例)或安慰劑加化療(196例)治療。共270例患者收集了基線的腫瘤組織樣本和基線血(卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療134例，化療136例)樣本及245例治療期外周血樣本，納入生物標志物研究分析，探討治療前組織樣本TMB(tTMB)、治療前bTMB、治療期bTMB 和動態(tài)?bTMB對晚期肺鱗癌患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的療效預測價值。

為更好地體現(xiàn)bTMB預測預后的價值，將bTMB值≥75%的組定義為高bTMB組，bTMB值<75%的組定義為低bTMB組。在卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組中，CR+PR患者的治療期bTMB顯著低于SD+PD患者。治療期bTMB低的患者，其ORR顯著高于治療期bTMB高的患者(73.8% vs 27.8%)，其PFS (中位數(shù)：9.1個月 vs 4.1 個月，HR=0.190)和OS(中位數(shù) 未達到 vs 8.0個月，HR=0.144)也顯著延長。經過臨床信息/治療前tTMB和治療前bTMB的多因素校正后，治療期bTMB仍與PFS(HR=0.189，95%CI 0.101~0.358，P<0.001)和OS(HR=0.152，95%CI 0.075~0.308，P<0.001)獨立相關。然而在化療組，治療期bTMB與ORR和PFS均無相關性。這些結果提示，治療前tTMB和bTMB不能很好地預測卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的療效和預后，而治療期的bTMB則可很好地預測卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的療效和預后。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，動態(tài)bTMB(?bTMB=治療期bTMB-治療前bTMB)也可預測免疫治療聯(lián)合化療的療效和預后。bTMB增加或不變的患者(?bTMB ≥0)，其PFS(4.5個月 vs 8.5個月;HR=2.545，P<0.001)和OS(9.0個月vs 未達到;HR=4.199，P=0.201)均顯著較短。盡管?bTMB與治療期bTMB有顯著相關性(Spearman相關，r=0.849，P<0.001)，但將?bTMB與治療期bTMB聯(lián)合進行生存分析時發(fā)現(xiàn)它們可互補地、非重復地預測療效。具體為，治療期bTMB低且?bTMB <0的患者PFS和OS最長，治療期bTMB低且?bTMB <0或?bTMB≥0的患者PFS和OS居中，治療期bTMB高且?bTMB≥0的患者PFS和OS最短。

考慮到治療期bTMB和腫瘤負荷之間的相關性，研究者又進一步探索了治療期bTMB能否區(qū)分最初放療SD但最終獲益于免疫治療的人群。對卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組中48例初始放療SD患者進行分析發(fā)現(xiàn)，治療期bTMB高的患者其PFS(中位數(shù)：4.1個月 vs 5.6個月;HR=2.861，P=0.002)和OS(中位數(shù)：7.8個月 vs 18.2個月;HR=3.546，P=0.001)均顯著較短。對于20例初始放療SD，但最佳評效為PR的患者，其治療期bTMB明顯低于其對應的基線bTMB，治療期bTMB≥75%的比例也低于最佳評效為SD的人群(10.0% vs 32.1%)。

該研究bTMB及?bTMB的分析數(shù)據(jù)，首次報告了治療期bTMB與卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的ORR/PFS/OS的顯著相關性，及動態(tài)?bTMB對此的補充和非重復性預測效果。此外，治療期bTMB還能從放療SD的患者中，鑒定出可在卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療中長期獲益的人群。研究提示，對于晚期肺鱗癌患者，治療期bTMB可作為預測免疫治療療效和預后的有效分子標志物。 (編譯 韓佳)