中國(guó)藥科大學(xué)附屬南京天印山醫(yī)院秦叔逵教授牽頭的RATIONALE-301研究在《JAMA Oncology》雜志在線發(fā)表，研究證實(shí)替雷利珠單抗單藥一線治療晚期HCC在總生存（OS）率方面非劣效于索拉非尼單藥治療；客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間在數(shù)值上較索拉非尼更高。（JAMA Oncol. 2023年10月5日在線版）

該研究是國(guó)際上首個(gè)獲得預(yù)期的陽(yáng)性結(jié)果的PD-1抑制劑單藥(替雷利珠單抗)一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，為晚期肝細(xì)胞癌患者的一線免疫治療提供了新的選擇和可靠依據(jù)。

RATIONALE-301研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽、全球多中心的注冊(cè)Ⅲ期研究，旨在評(píng)估與晚期肝細(xì)胞癌（HCC）標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物索拉非尼相比，國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑替雷利珠單抗的有效性和安全性。

研究自2017年12月27日至2019年10月2日入組來(lái)自包括中、日、法、美在內(nèi)的全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的既往未接受過(guò)全身治療的不可切除或晚期HCC患者。這些患者按照1∶1隨機(jī)分配至接受替雷利珠單抗（200 mg，IV，q21）或索拉非尼（400 mg，po，bid）直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可接受的毒性作用或患者退出試驗(yàn)。

該研究的主要終點(diǎn)為兩個(gè)治療組總生存期（OS）的非劣效比較；關(guān)鍵次要終點(diǎn)是盲態(tài)獨(dú)立審查委員會(huì)（BIRC）根據(jù)RECIST 1.1版評(píng)估的總緩解率（ORR），其他次要終點(diǎn)包括有效性評(píng)估（如根據(jù)BIRC評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期PFS、緩解持續(xù)時(shí)間DOR和至疾病進(jìn)展時(shí)間TTP）和健康相關(guān)生活質(zhì)量指標(biāo)，以及安全性與耐受性。

研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗與索拉非尼相比，達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)，即OS為非劣效性。替雷利珠單抗組的中位OS為15.9個(gè)月，而索拉非尼組的中位OS為14.1個(gè)月（HR=0.85，95%CI 0.71~1.02），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%，mOS延長(zhǎng)1.8個(gè)月，具有生存獲益的趨勢(shì)。從研究的生存曲線圖也可以看出，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，替雷利珠單抗組與索拉非尼組的OS曲線分離逐漸分開(kāi)和顯著，生存獲益趨勢(shì)增加，免疫治療的拖尾效應(yīng)得以體現(xiàn)。

替雷利珠單抗組和索拉非尼組的12個(gè)月OS率相似，替雷利珠單抗組24個(gè)月OS率（39.0% vs. 31.8%）、36個(gè)月OS率（29.2% vs. 20.3%）在數(shù)值上高于索拉非尼組?；贖R評(píng)估，總?cè)巳悍治龅腛S結(jié)果與各亞組分析一致。

替雷利珠單抗組的ORR為14.3%，其中有將近3%的患者（10例）獲得了腫瘤完全緩解（CR），而索拉非尼組的ORR僅為5.4%。更為可喜的是，在腫瘤持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）方面，替雷利珠單抗顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，中位DOR達(dá)到了36.1個(gè)月，該數(shù)據(jù)超越了其他的免疫聯(lián)合一線治療肝癌Ⅲ期臨床研究的中位DOR數(shù)據(jù)（多為10~24個(gè)月）。這就意味著即使晚期一線HCC患者僅接受替雷利珠單抗的單藥治療，一旦獲得腫瘤緩解，將可能獲得持久的緩解。

替雷利珠單抗顯示較優(yōu)的安全性特征。與索拉非尼相比，替雷利珠單抗≥3級(jí)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率（22.2% vs. 53.4%）較低。此外，替雷利珠單抗任何級(jí)別的免疫相關(guān)不良事件（imAE）發(fā)生率僅為18.3%，≥3級(jí)的imAE發(fā)生率僅為8.3%。而從生活質(zhì)量角度看，替雷利珠單抗組患者在第4和第6周期的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL），也明顯地優(yōu)于索拉非尼組患者，且疾病和治療相關(guān)癥狀控制也優(yōu)于索拉非尼組患者。

研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗組和索拉非尼組的12個(gè)月OS率相似，替雷利珠單抗組24個(gè)月OS率（39.0% vs. 31.8%）、36個(gè)月OS率（29.2% vs. 20.3%）在數(shù)值上高于索拉非尼組?；贖R評(píng)估，總?cè)巳悍治龅腛S結(jié)果與各亞組分析一致。

研究解讀

晚期HCC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，異質(zhì)性較強(qiáng)，多數(shù)晚期HCC患者需要兼顧肝功能情況、耐受性等因素，來(lái)綜合考慮以選擇比較適合的治療方案。免疫聯(lián)合治療的出現(xiàn)，雖然為患者帶來(lái)新的希望，但在真實(shí)世界的實(shí)踐中，許多患者的體質(zhì)狀況、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥及肝功能狀態(tài)等與臨床研究入組的患者相比，往往存在明顯差異，可能會(huì)差于臨床研究時(shí)的入排標(biāo)準(zhǔn)，因此并非所有的患者都適合采用比較強(qiáng)烈的免疫聯(lián)合治療。例如，近期曾有消化道出血或者存在明顯出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，就不適合聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成藥物靶向治療；基礎(chǔ)肝病較為嚴(yán)重、腫瘤分期較晚的患者，也可能不耐受聯(lián)合治療方案，而更適于接受單藥治療。

基于上述實(shí)際臨床需求，目前國(guó)際權(quán)威指南，如《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南》在晚期不可切除HCC的一線治療推薦了PD-1抑制劑單藥治療方案，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）的2023年新版指南解讀中也討論了免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的方案。RATIONALE-301研究結(jié)果正好彌補(bǔ)了這方面的臨床需求，替雷利珠單抗單藥方案兼顧療效、安全性和患者生活質(zhì)量，作為晚期HCC一線治療選擇之一，已被納入2023版《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》推薦。

（編譯 趙亞飛 趙倩）