英國利茲大學(xué)Munir報告，在新發(fā)的慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)患者中，基于高敏感性血樣可測量殘留疾病(MRD)檢測結(jié)果來制訂個性化的治療時間后，伊布替尼聯(lián)合維奈托克方案對比標(biāo)準(zhǔn)FCR(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗)方案能顯著改善患者的無進(jìn)展生存期(PFS)，且總生存期(OS)也有獲得改善的趨勢。(摘要號631; N Engl J Med. 2023年12月10日在線版)

FLAIR研究是一項在英國進(jìn)行的大型隨機(jī)試驗，納入523例未經(jīng)治療的CLL患者(71.3%為男性，中位年齡為62歲)，等比分予FCR方案、伊布替尼單藥方案或伊布替尼聯(lián)合維奈托克方案，并使用MRD來確定患者應(yīng)該繼續(xù)治療的時間。根據(jù)MRD的緩解情況，伊布替尼聯(lián)合維奈托克療法可以給藥2~6年。主要終點為PFS，而OS是幾個次要終點之一。

伊布替尼聯(lián)合維奈托克組患者在1年時接受了MRD的血樣檢測，然后每6個月進(jìn)行一次;若未發(fā)現(xiàn)殘留白血病細(xì)胞，則3個月后在血樣和骨髓樣中重復(fù)該檢測，并在3個月后再次重復(fù)檢測。

結(jié)果顯示，中位隨訪43.7個月，F(xiàn)CR組對比伊布替尼聯(lián)合維奈托克組，疾病進(jìn)展或死亡率分別為28.5%(75例)和4.6%(12例)，即疾病進(jìn)展或死亡的可能性約為8倍，且該結(jié)論不受患者性別、年齡或疾病分期的影響;3年P(guān)FS率分別為76.8%和97.2%(HR=0.13，P<0.001)。

此外，預(yù)后較差患者的獲益特別好。攜帶免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGHV)未突變、染色體11q缺失這些預(yù)后不良特征的患者，相對風(fēng)險良好(IGHV突變)患者接受伊布替尼聯(lián)合維奈托克治療后預(yù)后更好。

在IGHV未突變患者中，伊布替尼聯(lián)合維奈托克方案相對FCR方案治療后患者的疾病進(jìn)展概率降至1/14(HR=0.07)，但在IGHV突變患者中則不然(HR=0.54，95%CI 0.21~1.38)。在11q染色體缺失患者的最近一次隨訪中，伊布替尼聯(lián)合維奈托克組未見進(jìn)展或死亡事件，F(xiàn)CR組有31.2%的進(jìn)展或死亡。

靶向治療組的3年OS率為98%，而FCR組的為93%(HR=0.31)。2年時，伊布替尼聯(lián)合維奈托克組的骨髓象MRD陰性率為52.4%，F(xiàn)CR組的為49.8%，5年時的分別為65.9%和49.8%，外周血中的分別為92.7%和67.9%。

安全性分析顯示，F(xiàn)CR組血液和淋巴系統(tǒng)疾病的發(fā)生率較高，而伊布替尼聯(lián)合維奈托克組的心臟、代謝/營養(yǎng)疾病和眼部疾病發(fā)生率更高，兩組繼發(fā)性癌癥分別有45例次(34例患者)和24例次(17例患者)，骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病(AML)分別有8例和1例，Richter轉(zhuǎn)化分別有4例和1例。

伊布替尼聯(lián)合維奈托克組和FCR組的其他癌癥發(fā)病率分別為2.6/百人-年和5.4/百人-年，兩組最常見的癌癥是基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌。FCR組骨髓增生異常綜合征、AML淋巴瘤和前列腺/泌尿系統(tǒng)癌癥的發(fā)生率較高。

研究者表示：FLAIR研究的中期分析結(jié)果似乎優(yōu)于CLL的任何Ⅲ期試驗。依據(jù)高敏感性檢測個體化治療時間的靶向治療，比當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療更有效，或成為一線治療CLL新的金標(biāo)準(zhǔn)。

伊布替尼聯(lián)合維奈托克可能降低CLL治療后繼發(fā)的骨髓增生異常綜合征風(fēng)險。持續(xù)時間適應(yīng)療法是一個偉大的發(fā)現(xiàn)。依據(jù)MRD陰性定制個性化的治療持續(xù)時間是完全合理的考慮，可以給予CLL患者真正有效的新組合，但這種組合不太可能治愈疾病，因為即使MRD檢測不到，“它仍會復(fù)發(fā)”。

這項研究的一個局限性是：只有當(dāng)患者被認(rèn)為足夠健康、可以接受FCR強(qiáng)化化療時，他們才有資格參加這項試驗。

(編譯 付博雄)