上海胸科醫(yī)院韓寶惠教授與中國人民解放軍總醫(yī)院焦順昌教授共同牽頭的AK105-302研究在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》發(fā)表，一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，與單純化療相比，聯(lián)合派安普利單抗（Penpulimab）帶來顯著的無進(jìn)展生存（PFS）改善及更高的客觀緩解率，且安全可耐受。（Lancet Respir Med. 2024年1月31日在線版） 

派安普利單抗是一種新型的程序性死亡（PD）1抑制劑。為了確定派安普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC的療效和安全性，該項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AK105-302）自中國74家醫(yī)院納入相關(guān)患者，等比分予派安普利單抗（200 mg）或安慰劑（派安普利單抗的賦形劑），同步均予紫杉醇（175 mg/m2 d1 q21）聯(lián)合卡鉑（AUC=5 d1 q21）治療4個(gè)周期，繼以派安普利單抗或安慰劑維持治療；并根據(jù)PD-L1腫瘤比例評(píng)分（<1% vs. 1%~49% vs. ≥50%）和性別（男性 vs. 女性）進(jìn)行分層。

入組條件：18~75歲；組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的、局部晚期（Ⅲb期或Ⅲc期）或轉(zhuǎn)移性（Ⅳ期）鱗狀NSCLC；病灶不能被完全切除，不符合同步或序貫化放療的資格；ECOG PS評(píng)分為0~1分；未接受過針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全身化療；根據(jù)RECIST（1.1版）標(biāo)準(zhǔn)具有一個(gè)或多個(gè)可測(cè)量的病灶。

主要終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立影像學(xué)審查委員會(huì)在意向治療人群和PD-L1腫瘤比例評(píng)分≥1%人群（PD-L1陽性亞組）中評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS）。

結(jié)果顯示，2018年12月20日至2020年10月10日，研究篩選了485例患者，最終兩組各隨機(jī)分配了175例患者。兩組中，324例（93%）為男性，26例（7%）為女性，347例（99%）為漢族。

在最終分析（截至2022年6月1日）中，中位隨訪24.7個(gè)月（IQR：0~41.4個(gè)月），聯(lián)合派安普利單抗組對(duì)比聯(lián)合安慰劑組的PFS均有所改善，在意向治療人群中的中位PFS分別為7.6個(gè)月（95%CI 6.8~9.6個(gè)月）和4.2個(gè)月（95%CI 4.2~4.3個(gè)月；HR=0.43，95%CI 0.33~0.56，P<0.0001），在PD-L1陽性亞組中分別為8.1個(gè)月（95%CI 5.7~9.7個(gè)月）和4.2個(gè)月（95%CI 4.1~4.3個(gè)月；HR=0.37，95%CI 0.27~0.52，P<0.0001）。聯(lián)合派安普利單抗組≥3級(jí)的、治療中出現(xiàn)的不良事件有120例（69%），聯(lián)合安慰劑組有119例（68%）。

該研究是目前肺鱗癌一線治療領(lǐng)域全球首個(gè)30個(gè)月OS率（51.6%）超過50%的隨機(jī)、多中心、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，為患者帶來了更加顯著的長(zhǎng)生存獲益。

研究者說

部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑為IgG4亞型單克隆抗體，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較差，存在療效和安全性方面的問題。派安普利單抗是IgG1亞型的新型PD-1單抗，結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，且它通過Fc改構(gòu)和Fab優(yōu)化，提高特異性與親和力，使得藥物在增強(qiáng)療效的同時(shí)還能減少免疫相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到療效與安全性的完美平衡，在AK105-302研究中也得到從機(jī)制到臨床的驗(yàn)證。

目前，肺鱗癌領(lǐng)域已有7款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。AK105-302研究中，派安普利單抗顯示出良好的安全性，與單純化療相比，派安普利單抗聯(lián)合化療的治療相關(guān)不良反應(yīng)未見顯著增加，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。≥3級(jí)TRAE（66% vs. 67%）、SAE（33% vs. 31%）、TRSAE（28% vs. 27%）試驗(yàn)組和對(duì)照組的發(fā)生率均相似，其中導(dǎo)致治療終止的TRAE的發(fā)生率試驗(yàn)組和對(duì)照組均為2%。試驗(yàn)組≥3級(jí)irAE發(fā)生率僅為4%，對(duì)于備受關(guān)注的免疫間質(zhì)性肺炎，試驗(yàn)組僅有5例發(fā)生（其中3級(jí)僅1例）。整體來看，派安普利單抗的安全性良好可控。

在肺癌中，肺鱗癌相較于肺腺癌是屬于預(yù)后欠佳的一類，5年OS率僅20%左右，其長(zhǎng)期生存亟待提高。AK105-302研究中，試驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組12個(gè)月PFS率更高（36.7% vs. 8.6%），長(zhǎng)期生存方面，試驗(yàn)組中位OS暫未達(dá)到，但12個(gè)月（81.9% vs. 67.3%）、24個(gè)月（60.1% vs. 40.1%）、30個(gè)月（51.6% vs. 27.0%）的OS率均高于對(duì)照組。從OS數(shù)據(jù)來看，派安普利單抗很有可能創(chuàng)造鱗癌一線治療最長(zhǎng)中位OS，具有長(zhǎng)生存獲益趨勢(shì)，為晚期肺鱗癌患者帶來長(zhǎng)生存曙光。

（編譯 王垚松）