英國辛克斯頓維康信托桑格研究所Gunjur等報告，通過深度鳥槍法宏基因組測序技術，對一項Ⅱ期臨床隊列研究（發(fā)現(xiàn)隊列）中的106例經組織學證實為晚期實體瘤患者的糞便樣本進行了分析，并利用機器監(jiān)督學習模型證明了，與物種水平的微生物組特征相比，菌株水平的微生物組特征，能更好地預測免疫檢查點抑制劑的反應。（Nat Med. 2024, 30: 797-809.）

研究者還在6個相似的隊列研究（驗證隊列）中驗證了，菌株水平的微生物組特征的預測能力在不同癌癥和不同國家中均具有普適性，不過這一結果只能在發(fā)現(xiàn)隊列和驗證隊列使用一致的免疫檢查點抑制劑方案時，才能成立。這也意味著，以菌株水平劃分的微生物組特征可跨癌種預測免疫治療療效，但受免疫治療方案影響。

為了更好地觀察腸道微生物與免疫檢查點抑制劑反應之間的關系，研究者納入CA209-538研究的106例患者的基線糞便樣本數據，該研究為前瞻性、多中心的Ⅱ期非隨機臨床研究，主要評估納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合治療晚期實體瘤的療效。研究共入組120例晚期實體瘤患者，患者腫瘤類型分為上消化道和膽管癌、神經內分泌腫瘤和罕見婦科腫瘤。

通過對這106個糞便樣本進行深度鳥槍法宏基因組測序，研究者得到了一個包含1397個菌株基因組，涵蓋904個已知物種，另外還包括34個新菌株（只能分類到屬）的數據庫。

研究者以監(jiān)督機器學習的隨機森林模型為基礎，將臨床因素（包括白蛋白水平和中性粒細胞與淋巴細胞比值在內的15個相關指標）和/或微生物組特征（從科、屬、種、株水平上的微生物豐度）輸入到模型中，分別構建了幾個預測患者客觀緩解或進展（RvsP）的模型。

結果發(fā)現(xiàn)，僅使用臨床因素對患者RvsP的預測效果很差（曲線下面積AUC只有0.56），但當使用微生物組特征時，從科到菌株水平的微生物組特征的預測效果依次增強，其中按菌株水平劃分的微生物組特征的模型預測性能最好（RvsP的AUC=0.73）。

以上數據表明，腸道微生物特征，尤其是菌株水平的微生物組特征，在預測腫瘤反應方面比更高級別分類或臨床特征更有價值。

研究者也試圖觀察在菌株水平上，具體哪些菌株與治療反應較好有關，最終研究人員鎖定了前22種與治療反應有關的菌株，其中有20個屬于革蘭氏陽性菌，18個屬于厚壁菌門。與預測反應最相關的菌株們都聚集在瘤胃球菌科的一個分支中，不過遺憾的是，目前只能識別出一個物種F. prausnitzii。

接下來最重要的就是驗證在菌株水平下的微生物特征的預測能力能否在不同癌種中復現(xiàn)，于是研究者在6個相似的隊列（共涉及五個國家、11個城市的383例癌癥患者，同樣進行了宏基因組分析，屬于驗證隊列）中進行了驗證。結果發(fā)現(xiàn)，盡管研究地點不同，但總體上，這些菌株水平的腸道微生物特征在不同癌癥（跨癌種）和不同國家中具有普遍有效性（平均AUC=0.65）。

不過，這一結果只有在驗證隊列與發(fā)現(xiàn)隊列使用同一種治療策略時（即聯(lián)合治療的CICB方案）才能出現(xiàn)。如果驗證隊列用的是抗PD-1抗體這樣的免疫單藥則不具備普適性（平均AUC=0.51）。

研究結果說明，菌株水平的腸道微生物組特征在預測免疫檢查點抑制劑治療反應方面的應用可能需要根據治療方案進行調整，而不是患者所患癌癥的類型。

總而言之，該研究發(fā)現(xiàn)，與物種水平的微生物組特征相比，菌株水平的微生物組特征，能更好地預測免疫檢查點抑制劑的反應，強調了菌株水平的微生物組作為免疫治療反應預測標志物的價值。 （編譯 張嘉佳）