中南大學湘雅二醫(yī)院吳芳教授等研究發(fā)現(xiàn)，治療前情緒壓力與晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者更差的免疫檢查點抑制劑(ICI)治療療效存在相關(guān)性，提示臨床應(yīng)關(guān)注并解決患者情緒壓力問題。研究者創(chuàng)新性地提出了聯(lián)合心理-生物標志物(Psycho-biomarker)預測腫瘤免疫治療療效的新模式，這對于未來癌癥管理和改善患者結(jié)局具有重要的潛在價值和意義。(Nat Med. 2024年5月13日在線版)

ICI已成為晚期NSCLC的重要治療選擇。但臨床上，僅有15%~30%的患者可從治療中長期獲益，這可能與多種原因有關(guān)。除了比較明確的腫瘤微環(huán)境外，越來越多的研究提出個體心理因素也是腫瘤管理的潛在重要因素。研究顯示，肺癌患者中33%~77.2%表示自己存在抑郁/焦慮癥狀。腫瘤患者遭受情緒壓力的可能性是普通人群的4倍多，復發(fā)和死亡風險也更高。

情緒壓力(Emotional distress，ED)是機體面對應(yīng)激源表現(xiàn)出的一種消極情緒反應(yīng)，主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮等癥狀，在腫瘤患者中普遍存在，33.0%~77.2%的肺癌患者會出現(xiàn)抑郁和/或焦慮癥狀。持續(xù)或反復的ED可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)，損害機體免疫功能，促進免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，并與多種癌癥較差的預后相關(guān)。近年來，臨床前研究證據(jù)表明ED可降低荷瘤小鼠對PD1/PD-L1抑制劑的反應(yīng)。然而ED是否影響免疫治療療效，尚缺乏前瞻性臨床研究證據(jù)支持。研究者開展了一項前瞻性觀察性隊列研究，旨在評估ED與晚期NSCLC一線免疫治療療效關(guān)系(NCT05477979)。

2021年6月至2023年7月，STRESS-LUNG-1隊列納入227例不可切除晚期NSCLC成人患者，所有患者均接受PD-1或PD-L1單藥或聯(lián)合用藥治療方案，且接受了情緒壓力和生活質(zhì)量評估(基于PHQ-9量表、GAD-7量表和EORTC QLQ-C30量表)，分別評估患者基線和治療后的抑郁和焦慮癥狀。

根據(jù)患者基線有無抑郁和/或焦慮癥狀，將患者分為ED組(PHQ-9或GAD7≥5)和無ED組(PHQ-9和GAD7<5)。根據(jù)RECIST1.1標準評估患者免疫治療療效，使用EORTC QLQ-C30量表評估生活質(zhì)量。研究的主要研究終點是無疾病進展生存期(PFS);次要研究終點包括客觀緩解率(ORR)、總生存期(OS)和生活質(zhì)量(QoL);探索性分析包括ED的動態(tài)變化和潛在的外周血標志物。

研究共納入227例患者，基線時，48.9%(111例)的患者存在情緒壓力(包括僅抑郁、僅焦慮，或同時焦慮和抑郁)，其中輕度情緒62例、中度及重度共49例，被歸入情緒壓力組。116例患者無情緒壓力問題，被歸入對照組。研究者發(fā)現(xiàn)，相比于無情緒壓力問題的患者，有情緒問題的患者具有以下特征：1)女性更多;2)非鱗狀NSCLC患者更多。

截至2023年11月30日，中位隨訪時間為16個月。研究者共觀察到137例PFS事件。其中情緒壓力組和對照組的中位PFS分別為7.9個月和15.5個月，情緒壓力組PFS明顯更短(HR=1.73，95%CI 1.23~2.43，P=0.002)。

在不同年齡、PD-L1表達情況(陽性或陰性)的多個亞組中，均觀察到相似的差異，即情緒與療效呈負相關(guān)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，輕度和中重度情緒壓力患者中位PFS分別為8.8個月和7.1個月，無論情緒壓力嚴重程度，均顯示更短的PFS。

相比于對照組，情緒壓力組ORR顯著更低(46.8% vs. 62.1%，OR=0.54，95%CI 0.32~0.91，P=0.022)。情緒壓力越嚴重，ORR越低，其中輕度和中重度情緒壓力患者ORR分別為50%和42.9%。

共觀察到69起OS事件，全人群OS數(shù)據(jù)尚未成熟。相比于對照組，情緒壓力組全因死亡風險更高(HR=1.82，95%CI 1.12~2.97，P=0.016)、1年OS率(70.4% vs. 80.8%)和2年OS率(46.5% vs. 64.9%)均更低。共有206例患者完成了生活質(zhì)量評估，整體而言，無論是整個量表評分，還是大多數(shù)量表單個項目評分上，情緒壓力患者均比對照組更差。

研究探索性地分析了基線時血清皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的水平。共有210例患者接受了血清皮質(zhì)醇和ACTH的檢測，與無ED組相比，ED組的患者血清皮質(zhì)醇水平高于無ED組，且較高的血漿皮質(zhì)醇水平與縮短的中位PFS(HR=1.55，P=0.014)和更高的OS事件風險相關(guān)(HR=1.82，P=0.021)。

該研究的多因素Cox比例風險回歸模型分析顯示情緒壓力、疾病分期和腫瘤細胞PD-L1表達是PFS的獨立預測因素。基于此，研究者開發(fā)了整合臨床、心理及生物多維因素的肺癌免疫治療療效預測模型，該預測模型較單純生物標志物有更高的療效預測效能。

該研究結(jié)果顯示，情緒壓力的存在與NSCLC患者免疫治療療效更差顯著相關(guān)，在未來的臨床診療中，我們需要重視腫瘤患者情緒壓力的篩查和管理。

既往臨床前研究提示，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制或情緒壓力影響免疫監(jiān)視和抗腫瘤免疫應(yīng)答。該研究探索性分析也發(fā)現(xiàn)，情緒壓力組患者血清皮質(zhì)醇升高與不良結(jié)局相關(guān)，即皮質(zhì)醇水平越高，生存率或越低，提示神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)在介導情緒壓力與ICI治療NSCLC效果之間存在潛在作用。

當代醫(yī)學倡導多元化的生物-心理-社會醫(yī)學模式，在臨床診療過程中，腫瘤患者情緒壓力的篩查與全程管理十分重要，情緒壓力干預可能是提高腫瘤免疫治療療效的潛在策略。

該研究結(jié)果提示，情緒壓力是影響免疫治療療效和患者生活質(zhì)量的重要因素，臨床需要重視患者情緒壓力的管理，可通過藥物或心理干預等，為腫瘤免疫聯(lián)合治療提供新策略。研究者已發(fā)起一項前瞻性多中心BRIO研究(NCT05979818)，旨在評價情緒壓力藥物干預聯(lián)合免疫治療在晚期NSCLC一線治療中的療效及安全性，以期為提高肺癌免疫治療療效提供新的治療方案。

研究者指出，情緒壓力與腫瘤免疫治療療效之間是否存在普適性，仍有待更多臨床研究驗證。研究者也正在積極推進其在多瘤種中的研究，如STRESS-LUNG系列研究中的隊列2是探索情緒壓力與小細胞肺癌免疫治療療效的相關(guān)性，STRESS-ESCA研究旨在探索情緒壓力與食管癌免疫治療療效的關(guān)系。STRESS-LUNG研究旨在了解情緒壓力與肺癌治療和進展的相關(guān)性，共包含4個隊列，本次公布數(shù)據(jù)來源于STRESS-LUNG研究系列之一。STRESS-LUNG-3隊列探索情緒壓力與NSCLC新輔助免疫治療療效的關(guān)系，STRESS-LUNG-4隊列關(guān)注情緒壓力與早期肺癌發(fā)生發(fā)展及預后的關(guān)系。

(編譯 張嘉佳)