一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)顯示，口服酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸癌患者有一定益處。（摘要號29LBA PR）

第一作者、來自布魯塞爾圣呂克大學(xué)診所的腫瘤醫(yī)師Jean Paul Machiels指出，這些患者在首次治療進(jìn)展后，通?！邦A(yù)后慘淡”，中位總生存期僅有3-6個(gè)月。“多數(shù)情況下，這些患者會出現(xiàn)頭頸區(qū)域的復(fù)發(fā)，繼而引起許多難以緩解的癥狀：疼痛、呼吸障礙以及吞咽困難?！?nbsp;

LUX-H&N 1研究納入了483例不治性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者，這些患者經(jīng)過以鉑類為基礎(chǔ)的化療（順鉑或卡鉑）后腫瘤進(jìn)展，多數(shù)（60%）患者還服用了西妥昔單抗?；颊咧形荒挲g為60歲，85%為男性，80%為吸煙者。

“目前沒有針對此類患者的既定用藥標(biāo)準(zhǔn)，”Machiels提到。該研究中，患者以2∶1的比例隨機(jī)分入阿法替尼（口服40 mg/日）組或甲氨蝶呤（40 mg/m2/周）組。

結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)即無進(jìn)展生存期顯著改善（阿法替尼組 vs 甲氨蝶呤組為2.6個(gè)月 vs 1.7個(gè)月；HR=0.80；P=0.03），但本試驗(yàn)的次要終點(diǎn)即總生存期沒有改善（阿法替尼組 vs 甲氨蝶呤組為6.8個(gè)月 vs 6個(gè)月）。

與甲氨蝶呤相比，阿法替尼還顯著地延遲了總體健康狀態(tài)的惡化進(jìn)程，并顯著延緩了疼痛和吞咽困難的加?。ㄈ看我K點(diǎn)的P≤0.03）?！斑@些患者的疼痛隨著時(shí)間推移更少一些?！?o:p>

“這很重要，”Giuseppe Curigliano評論道。這些結(jié)果提示，接受阿法替尼治療的患者在剩余的存活時(shí)間里可擁有更好的生活質(zhì)量?！叭绻軌蜓泳彴Y狀的話，這就非常重要?！?nbsp;

芝加哥大學(xué)頭頸癌項(xiàng)目副主任Tanguy Seiwert指出，然而，對無進(jìn)展生存期的影響很小，差不多只有1個(gè)月，這部分差異的臨床顯著性“不明”。“很難從這一試驗(yàn)本身推導(dǎo)出藥物能夠推廣到臨床供患者使用或提交審批?！?nbsp;

第二項(xiàng)正在進(jìn)行的頭頸癌試驗(yàn)名為LUX-H&N 2，該試驗(yàn)著眼于將阿法替尼用于局部晚期疾病的輔助治療。美國已于2013年7月批準(zhǔn)阿法替尼上市用于治療EGFR經(jīng)測為陽性的非小細(xì)胞肺癌。

推進(jìn)頭頸癌的治療進(jìn)展

頭頸癌這一區(qū)域常被忽視，Curigliano評論道?！斑@個(gè)區(qū)域受到學(xué)界的關(guān)注不多，因?yàn)榇祟惢颊叱３０橛兄囟裙膊∫约吧缃粏栴}，例如酗酒、吸煙?！盡achiels說。針對該適應(yīng)證的唯一新藥西妥昔單抗早先已在2004年獲批。在那之前四十多年里都沒有新藥，Seiwert提到。

西妥昔單抗是以EGFR為靶標(biāo)的單克隆抗體，由于其在EXTREME研究中的成功應(yīng)用（結(jié)果顯示總生存獲益，藥物因此獲批），研發(fā)的焦點(diǎn)也集中于頭頸癌的其他EGFR靶向藥物。

應(yīng)用阿法替尼的LUX-H&N 1研究僅僅是第二項(xiàng)得以報(bào)告的陽性研究。盡管如此，結(jié)果為陽性是因?yàn)橹饕K點(diǎn)定義為無進(jìn)展生存期。另一項(xiàng)應(yīng)用zalutumumab的研究得出與此相近的無進(jìn)展生存獲益，但結(jié)果判定為陰性，因?yàn)槠渲饕K點(diǎn)為總生存期，這一指標(biāo)并無顯著改善（阿法替尼也無改善）。但zalutumumab的研發(fā)進(jìn)程已終止。

很大比例的頭頸癌存在EGFR過表達(dá)，但實(shí)際數(shù)據(jù)可能達(dá)不到通常引述的90%之高，他說。約有12%-15%的頭頸癌患者的EGFR水平也有所夸大，這在一定程度上與過表達(dá)相關(guān)，但將其作為預(yù)測標(biāo)志物并沒有什么用處。

實(shí)際上，主要問題在于——西妥昔單抗的緩解率僅有7%-13%，但并沒有任何標(biāo)志物可用于判斷哪些患者可能產(chǎn)生應(yīng)答。

阿法替尼是erbB3的抑制劑，后者是“連接EGFR信號的高速公路，所以有道理加以研究，”Seiwert評論道。而且還是一種口服藥，西妥昔單抗則須通過靜脈輸注。

阿法替尼應(yīng)答率更佳

LUX-H&N 1研究的亞組分析有跡象表明，部分患者對阿法替尼的應(yīng)答優(yōu)于其他人，Seiwert提到。高齡患者中可觀察到“穩(wěn)健的效果”，既往無西妥昔單抗治療的患者與經(jīng)西妥昔單抗治療者相比應(yīng)答也更佳。由于該試驗(yàn)中的許多患者已經(jīng)接受了西妥昔單抗治療，“可以說這項(xiàng)試驗(yàn)存在偏倚，并不支持新藥?！?o:p>

人乳頭瘤病毒（HPV）陰性的患者較陽性患者應(yīng)答率也更佳，不過這些結(jié)果“無法解釋”。他提出，因?yàn)闄z查的是p16，而p16檢測特異性差。但這也是從其他研究中浮現(xiàn)的主題，他說——EGFR抑制劑在HPV陰性的腫瘤中效果更佳。下一步是找到預(yù)測標(biāo)志物，藉此將暴露于新藥的患者群體縮小到更有可能產(chǎn)生應(yīng)答的人群中。

（編譯 石磊）