中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅教授報告了PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗± CD47單抗萊法利單抗聯(lián)合FOLFOXIRI一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）研究，該研究將有望改變mCRC一線治療模式，為該類患者帶來全新免疫治療方案。

PD-1/PD-L1單抗被推薦作為MSI-H/dMMR型mCRC患者的一線治療，其單藥在MSS/pMMR型患者中的療效表現(xiàn)有限。依沃西單抗是一種靶向PD-1/VEGF的四聚體雙特異性抗體，可通過對兩條通路的協(xié)同抑制產(chǎn)生抗腫瘤作用。萊法利單抗是一種靶向CD47的新型人源化IgG4單克隆抗體，具有與依沃西單抗聯(lián)合作用時協(xié)同增效的潛力。此前一些研究中已經(jīng)嘗試在mCRC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療中增加PD-1/PD-L1單抗，并通過增加腫瘤免疫原性以達(dá)到更好的效果。該研究旨在評估依沃西單抗±萊法利單抗聯(lián)合三聯(lián)化療在mCRC患者一線治療中的療效和安全性。

該Ⅱ期研究，納入了既往未接受系統(tǒng)治療、不可切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC，排除了已知為MSI-H/dMMR型的患者。入組患者按1∶1隨機(jī)分組，接受依沃西單抗+ FOLFOXIRI或依沃西單抗 +萊法利單抗+ FOLFOXIRI 治療8周期，隨后接受依沃西單抗+5-FU/LV ±萊法利單抗直至無法獲益、不可耐受的毒性或撤回申請。

研究主要終點為研究者根據(jù)RECIST v1.1評估的客觀緩解率（ORR）以及安全性，次要研究終點包括疾病控制率（DCR）、至起效時間（TTR）、總生存期（OS）、持續(xù)緩解時間（DoR）與無進(jìn)展生存期（PFS）。

截至2024年2月，研究總計將40例患者納入隨機(jī)化，依沃西單抗組中位隨訪時間為9.0個月，依沃西單抗 + 萊法利單抗組的中位隨訪時間為9.6個月。入組患者的中位年齡為58歲，基線時50%的患者的ECOG PS 為1分，兩組MSS/pMMR型患者的占比分別為95.5%和100.0%。

療效方面，依沃西單抗組和依沃西單抗+ 萊法利單抗組的ORR分別為81.8%和88.2%，DCR均為100%。截止數(shù)據(jù)截止日，兩組的中位PFS均未到達(dá)，9個月的PFS率分別為81.4%（95%CI 52.1%~93.7%）和86.2%（95%CI 55.0%~96.4%）。

安全性方面，依沃西單抗組和依沃西單抗 + 萊法利單抗組報告的≥3級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）的發(fā)生率分別為54.5%和44.4%，最常見的≥3級TRAE（發(fā)生率≥10%）分別為中性粒細(xì)胞減少（13.6%和22.2%），白細(xì)胞減少（9.1%和16.7%）。

該研究顯示，依沃西單抗 ± 萊法利單抗聯(lián)合FOLFOXIRI方案在r/mCRC的一線治療中顯示了可信的抗腫瘤活性，兩組的9個月PFS率分別為81.4%和86.2%，同時，該方案顯示了可控的安全性。研究結(jié)果支持未來在更大樣本量的研究中進(jìn)一步評估依沃西單抗+ 萊法利單抗聯(lián)合化療的方案在r/m CRC一線治療中的應(yīng)用。

該研究創(chuàng)新性采用了PD-1/VEGF雙抗聯(lián)合CD47單抗的聯(lián)合方案，其中，依沃西單抗通過對PD-1/PD-L1和VEGF通路的雙重抑制，可以促進(jìn)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷，CD47單抗則通過對CD47的阻斷，導(dǎo)致吞噬細(xì)胞將腫瘤細(xì)胞吞噬。

研究設(shè)計時考慮到MSI-H型患者已普遍認(rèn)為對免疫治療敏感，因此對已知為MSI-H的患者進(jìn)行排除，納入的患者幾乎均為MSS/pMMR型。同時，在兩組中肝轉(zhuǎn)移患者占比均超過80%，腫瘤負(fù)荷較大，BRAF突變患者占比也超過10%，對于這些既往認(rèn)為預(yù)后較差的患者，該研究仍得到優(yōu)異結(jié)果。

該研究中依沃西單抗±萊法利單抗聯(lián)合化療方案的ORR可達(dá)到80%以上，兩組的9個月PFS率均同樣超過80%，兩組的≥3級TRAE發(fā)生率分別為54.5%與44.4%，這些數(shù)據(jù)均支持進(jìn)一步探索該聯(lián)合模式并期待其成功改變臨床實踐，為MSS/pMMR型mCRC患者帶來更高效的一線免疫治療方案。 （編譯 張瑞軒）