吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科崔久嵬教授等報(bào)告的研究顯示，多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，接受GCC19CART治療安全且耐受，這是已知的第一個(gè)對(duì)難治性癌癥產(chǎn)生客觀臨床活性的CAR-T細(xì)胞療法?？紤]到近幾十年來都缺乏有效治療結(jié)直腸癌的方法，觀察到CD19 CAR-T靶向治療可強(qiáng)有力誘導(dǎo)GCC19CART靶向結(jié)合并足以產(chǎn)生客觀活性，這可能為在mCRC和其他實(shí)體瘤中開發(fā)有效的CAR細(xì)胞治療奠定了基礎(chǔ)。（JAMA Oncol. 2024年9月19日在線版）

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法（CAR-T）已經(jīng)改變了血液系統(tǒng)癌癥的治療前景，但在實(shí)體瘤尤其是晚期結(jié)直腸癌的治療中一直面臨重大挑戰(zhàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在多線治療失敗的mCRC患者中顯示出抗腫瘤活性。

該研究的目的是評(píng)價(jià)靶向鳥苷酸環(huán)化酶-C（GCC19）的CA-T（GCC19CART）治療mCRC的安全性和有效性。

該項(xiàng)單臂、非隨機(jī)、Ⅰ期試驗(yàn)于2020年12月3日至2022年4月13日在吉林大學(xué)第一醫(yī)院進(jìn)行。數(shù)據(jù)分析時(shí)間為2022年5月至2024年4月。復(fù)發(fā)和難治性表達(dá)GCC的mCRC成人患者接受GCC19CART治療，患者先接受減量的氟達(dá)拉濱（30 mg/m²）+環(huán)磷酰胺（300 mg/m²）方案清淋（3天），而后回輸GCC19CART細(xì)胞（每公斤體重1×10⁶ CAR-T細(xì)胞劑量水平或每公斤體重2×10⁶ CAR-T細(xì)胞劑量水平），單藥單次回輸，無其他聯(lián)合用藥，并監(jiān)測(cè)臨床情況。

在沒有治療選擇的mCRC患者中，GCC19CART治療的安全性和耐受性能夠賦予合理的臨床獲益的可能性。其他結(jié)果包括客觀緩解率、無進(jìn)展生存期、總生存期和免疫激活。

結(jié)果顯示，在接受任一劑量的15例患者中，6例（40%）達(dá)到部分緩解（PR），5例為疾病穩(wěn)定（SD），4例病情進(jìn)展（PD），整體臨床獲益率（DCR）為73%（11/15）；而在每公斤體重2×10⁶ CAR-T細(xì)胞劑量水平下，ORR和DCR分別提升至57.1%（4/7）和100%（7/7）。接受每公斤體重2×10⁶ CAR-T細(xì)胞劑量水平治療的患者，其無進(jìn)展生存期（PFS）顯著長(zhǎng)于接受每公斤體重1×10⁶ CAR-T細(xì)胞劑量水平治療的患者（6.0個(gè)月 vs. 1.9個(gè)月），且mOS達(dá)到了26.1個(gè)月。

安全性評(píng)估方面，GCC19CART治療展現(xiàn)出不良反應(yīng)可控且可管理的特征。研究中觀察到的主要安全性問題是與靶向GCC的CAR-T細(xì)胞作用機(jī)制相關(guān)的腹瀉。具體而言，93%（14/15）的患者出現(xiàn)了一過性腹瀉，其中8例患者經(jīng)歷了3級(jí)腹瀉，中位持續(xù)時(shí)間為5天。這種不良反應(yīng)被認(rèn)為是由于CAR-T細(xì)胞與腸上皮細(xì)胞上的GCC結(jié)合所致。值得注意的是，這些腹瀉均為暫時(shí)且可控，其癥狀在接受包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的藥物治療后得到了迅速有效緩解。除腹瀉外，其他觀察到的不良事件主要為1~2級(jí)，包括乳酸脫氫酶升高、貧血、低白蛋白血癥以及CRS。研究未出現(xiàn)3級(jí)或以上的CRS，整個(gè)研究過程中也未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡事件。

研究解讀

該研究顯示，GCC19CART療法為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了新的治療希望。在每公斤體重2×10⁶ CAR-T細(xì)胞劑量水平下，GCC19CART療法在接受多線標(biāo)準(zhǔn)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，達(dá)到了57%的客觀緩解率（ORR）和26.1個(gè)月的中位總生存期（mOS），有應(yīng)答的患者在兩年后仍然生存的概率約為75%，這一數(shù)據(jù)對(duì)于晚期患者來說極具意義。

該研究顯示，GCC19CART對(duì)有肝轉(zhuǎn)移的患者也表現(xiàn)出良好的療效，這為難治性肝轉(zhuǎn)移患者帶來了新的希望。盡管出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，如腹瀉和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），但大多數(shù)為可控的1~2級(jí)反應(yīng)，未出現(xiàn)3級(jí)或以上的CRS。作為首個(gè)在難治性結(jié)直腸癌中顯示客觀臨床活性的CAR-T療法，GCC19CART為其他實(shí)體瘤的CAR-T治療提供了借鑒。

該研究中GCC19CART療法基于CoupledCAR平臺(tái)技術(shù)，其創(chuàng)造性地整合了多個(gè)功能基因，并按時(shí)空順序激活其表達(dá)，能夠在沒有與實(shí)體瘤抗原結(jié)合的情況下，使靶向?qū)嶓w腫瘤的CAR-T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)內(nèi)激活和擴(kuò)增。這些CAR-T細(xì)胞隨后有效地從免疫系統(tǒng)遷移到血液循環(huán)之外的腫瘤微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效殺傷；同時(shí)，這些功能基因也會(huì)改善腫瘤微環(huán)境。CoupledCAR技術(shù)作為一種通用平臺(tái)技術(shù)，通過更改實(shí)體瘤的腫瘤靶點(diǎn)，可以應(yīng)用于各類實(shí)體瘤。

GCC19CART是一種慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，由靶向?qū)嶓w瘤的GCC CAR、CD19 CAR及細(xì)胞因子組成。其通過CD19 CAR促進(jìn)實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增，使CAR-T細(xì)胞向腫瘤遷移和浸潤(rùn)，并且增加CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的殺傷能力。

（編譯  劉媛 張俊熙）