意大利Niguarda癌癥中心Tedeschi等報告，阿替利珠單抗、維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗療法安全有效，這種無化療方案可能成為Richter轉(zhuǎn)化的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL-RT）患者新的一線治療方法。（Lancet Oncol. 2024年9月10日在線版）

DLBCL-RT以化療耐藥、預(yù)后不良為典型表現(xiàn)。為了探索一種觸發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答的無化療聯(lián)合治療模式，該項在意大利和瑞士15家醫(yī)院進行的、研究者發(fā)起的、前瞻性、開放性、多中心、單臂、Ⅱ期研究（MOLTO）入組相關(guān)患者，給予奧妥珠單抗（第1個周期：100 mg d1，900 mg d2，1000 mg d8、15；第2~8個周期：1000 mg d1；均為21天一個周期，共治療35個周期）、阿替利珠單抗（第1個周期：1200 mg d2；第2~18個周期：1200 mg d1）、持續(xù)口服維奈克拉（根據(jù)慢性淋巴細胞白血病方案，從第1個周期20 mg/d逐步增量，直至第3周期的400 mg/d）。

入組條件：根據(jù)國際慢性淋巴細胞白血病研討會（IWCLL）2008標準確診的、慢性淋巴細胞性白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤，活檢證實轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細胞淋巴瘤；雖然可能接受過針對慢性淋巴細胞白血病的治療，但沒有接受過針對DLBCL-RT的治療；年齡≥18歲；ECOG PS評分為0~2分；排除使用過三聯(lián)組合中任何藥物治療的患者。主要終點是意向性治療人群在第6個周期第21天的總緩解率。

結(jié)果顯示，2019年10月9日至2022年10月19日，12例（43%）男性患者和16例（57%）女性患者入組。中位隨訪時間為16.8個月（IQR：7.8~32.0個月）。

在第6個周期時，19例患者獲得緩解，總緩解率為67.9%（95%CI 47.6%~84.1%），12個月無進展生存率為42.9%（95%CI 24.6%~60.0%）。17例（61%，95%CI 40.6%~78.5%）患者報告了≥3級的、治療中出現(xiàn)的不良事件,其中中性粒細胞減少癥最常見（11例，39%，95%CI 21.5%~59.4%）。8例（29%，95%CI14.2%~48.7%）報告了治療中出現(xiàn)的嚴重不良事件，其中感染最常見（5例，18%，95%CI6.1%~36.9%）。

研究期間，2例（7%）死亡可歸因于不良事件，其中1例死于膿毒癥，1例死于真菌性肺炎，研究者認為這與治療沒有直接關(guān)系。6例（21.4%）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件，但均未導(dǎo)致停藥。未見腫瘤溶解綜合征。

德國科隆大學(xué)Al-Sawaf等表示，與Richter轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的許多其他描述性研究相比，MOLTO研究包括一個預(yù)定義的零假設(shè)和樣本量大小的估計，允許開展驗證性統(tǒng)計，這使得研究結(jié)果更穩(wěn)??；兩個國家15個站點的多中心設(shè)置進一步加強了數(shù)據(jù)的多來源性和代表性；盡管研究治療組合之前尚未被探索，但研究藥物已在其他適應(yīng)證中被廣泛評估，無論單獨使用還是聯(lián)合使用，臨床醫(yī)生都能夠了解這些藥物已知的安全性和毒性特征；研究中1/4的患者攜帶可檢出的BTK或PLCg2突變（或兩者都有），這表明基于BTK抑制劑的Richter轉(zhuǎn)化治療對這組患者來說不是一個有效的選擇。

但該研究一些未解決的問題包括：雖然大多數(shù)患者在前6個月內(nèi)對研究治療有反應(yīng)，但無進展生存期很短，大多數(shù)患者在第一年內(nèi)出現(xiàn)進展或死亡，需要更長期的隨訪，以了解MOLTO方案后異基因造血干細胞移植鞏固的可行性和有效性；此外，正如對Richter轉(zhuǎn)化患者的其他研究一樣，免疫療法對Richter轉(zhuǎn)化療效的生物學(xué)基礎(chǔ)仍然是個謎；在MOLTO研究中，尚不清楚哪組提示免疫原性的特征性生物標志物（PD-1表達、9p24.1擴增、β2微球蛋白丟失或新抗原負荷增加）患者將從該治療方案中獲益最多，因為沒有生物標志物（包括PD-1表達）與療效或無進展生存期相關(guān)；應(yīng)答組和無應(yīng)答組中具有可用臨床和生物學(xué)特征的患者數(shù)量較少，這限制了有意義的多變量模型的有效性和臨床可用生物標志物的識別。 （編譯 趙靜）