奧地利研究者Popow等開發(fā)了針對KRAS的蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC），這款名為ACBI3的PROTAC分子可有針對性地降解17種常見KRAS突變中的13種突變體。體外研究數(shù)據(jù)表明，研究者認(rèn)為降解KRAS相較抑制KRAS是一種更優(yōu)的策略，不僅對KRAS突變功能的限制效率提升了10倍，效果也更加持久。在動(dòng)物模型中，該藥物也起到了有效的抗腫瘤作用。（Science. 2024, 385: 1338-1347.）

PROTAC是一種新穎的藥物策略，它的兩個(gè)不同特異性的配體可以分別結(jié)合靶蛋白和E3泛素連接酶，引起靶蛋白的泛素化降解。與傳統(tǒng)的靶向抑制相比，KRAS降解可在更廣泛的KRAS突變體中產(chǎn)生更持久的調(diào)控作用，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中有效抑制腫瘤生長。揭示了一條利用小分子降解劑治療KRAS驅(qū)動(dòng)癌癥的全新途徑。

相較傳統(tǒng)的識別靶蛋白活性位點(diǎn)的抑制劑，PROTAC對識別位點(diǎn)的要求較低，也不需要很高的親和力。此外，PROTAC可以完成一輪泛素化后繼續(xù)結(jié)合下一批靶蛋白，因此理論劑量很低。

目前，已經(jīng)有基于PROTAC的療法獲批，臨床上也有25種以上的PROTAC藥物正在進(jìn)行試驗(yàn)，可以說PROTAC是相對成熟的治療策略。

研究者選擇了之前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)KRAS口袋結(jié)合位點(diǎn)，泛素連接酶則選擇了VHL，并進(jìn)行了多輪優(yōu)化，以提高KRAS:PROTAC:VHL三元復(fù)合體的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，KRAS突變細(xì)胞株中，降解KRAS抑制增殖的效力是抑制KRAS的10倍以上，持續(xù)抑制KRAS表達(dá)72小時(shí)。這可能預(yù)示著降解KRAS是一種更高效的策略。優(yōu)化產(chǎn)物之一的化合物4，針對17個(gè)常見的KRAS突變，可有效降解其中的13個(gè)。

研究者得到了降解劑ACBI3分子。作為一種能夠選擇性降解大部分致癌KRAS突變體的單一化合物，ACBI3可降解并滅活17種最常見的KRAS突變體中的13種，包括癌癥中最常見的KRAS G12D。相比于靶向抑制KRAS的化合物，通過募集E3連接酶進(jìn)行KRAS降解的ACBI3效力高出10倍以上，并且可以長期抑制下游的信號傳導(dǎo)、產(chǎn)生更持久的抑癌效果。

在隨后的小鼠實(shí)驗(yàn)中，ACBI3分別有效抑制了KRAS G12D突變型結(jié)直腸癌，以及KRAS G12V突變型卵巢平滑肌肉瘤細(xì)胞系的生長。研究者觀察到，ACBI3可抑制體內(nèi)致癌 KRAS 蛋白水平，最終導(dǎo)致腫瘤消退。這些數(shù)據(jù)為泛KRAS降解提供了臨床前治療概念證明。

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，ACBI3通過每日多次皮下給藥（30 mg/kg），治療14天，GP12d荷瘤小鼠腫瘤顯著消退，生長抑制率達(dá)到127%。小鼠體重不受藥物影響，說明ACBI3耐受良好。不過研究者觀察到小鼠皮膚損傷，認(rèn)為可能是藥物或者給藥方式存在問題，后續(xù)實(shí)驗(yàn)采用了腹腔注射的方式，同樣觀察到不錯(cuò)的療效。

從該研究結(jié)果來看，PROTAC是泛KRAS對策的有力候選之一，但實(shí)驗(yàn)中考慮到生物利用度，采用的給藥方式為皮下或腹腔注射。相較之下，已經(jīng)獲批的兩款KRAS抑制劑均為口服，使用便利性上還相差很多。

由于缺乏可靶向的口袋結(jié)構(gòu)，RAS蛋白一度被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。而如今，學(xué)界已經(jīng)率先攻克了KRAS G12C突變，通過靶向其活性殘基，掌握了抑制該突變的手段，包括兩款已經(jīng)獲批的小分子藥物sotorasib和adagrasib。

不過KRAS突變種類繁多，如目前的另一個(gè)新藥研究熱點(diǎn)KRAS G12D，是胰腺癌、腸癌等癌種的常見突變。如何將其他KRAS突變控制住，是懸而未決的問題。

該研究發(fā)現(xiàn)為泛KRAS策略提供了選擇，PROTAC藥物可針對性地降解17種常見KRAS突變中的13種。相較抑制KRAS可能是更優(yōu)的策略，對KRAS突變功能的限制效率更高，效果更持久，值得進(jìn)一步深入研究研討。

基于PROTAC的KRAS降解策略可能比變構(gòu)抑制劑具有多種優(yōu)勢。例如，識別KRAS的部分本身不會(huì)損害KRAS功能，從而擴(kuò)大了KRAS抑制劑的化學(xué)光譜；PROTAC不需要高親和力化學(xué)計(jì)量結(jié)合；在誘導(dǎo)KRAS降解后，PROTAC會(huì)催化并可用于降解其他靶點(diǎn)，從而降低所需的有效劑量。

基于PROTAC的泛KRAS降解劑進(jìn)一步提高了治療KRAS驅(qū)動(dòng)癌癥的機(jī)制多樣性。目前，有超過30種針對KRAS的療法正在接受臨床評估。基于這項(xiàng)最新進(jìn)展，未來或?qū)⒀由斐龈喟踩?、高效的通用性療法，讓曾?jīng)的不可成藥靶點(diǎn)有藥可治。

（編譯 張俊熙）