PI3Kα抑制劑Inavolisib在臨床Ⅲ期試驗(yàn)INAVO120的新療效數(shù)據(jù)發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，該試驗(yàn)結(jié)果支持Inavolisib在10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，與CDK4/6抑制劑哌柏西利和氟維司群聯(lián)用，治療腫瘤攜帶PIK3CA突變、內(nèi)分泌治療耐藥、激素受體（HR）陽性、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。分析顯示，Inavolisib聯(lián)合療法可顯著降低患者發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)57%。（N Engl J Med. 2024, 391: 1584-1596.）

HR陽性乳腺癌是所有乳腺癌中最常見的類型，約占70%。HR陽性乳腺癌指的是那些表達(dá)雌激素受體（ER）或/和孕激素受體（PR）的乳腺癌，這些受體能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。確診為HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者通常面臨疾病進(jìn)展和治療副作用的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要額外的治療選擇。大約40%的HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腫瘤存在PIK3CA突變，這被認(rèn)為是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療與CDK4/6抑制劑聯(lián)合療法產(chǎn)生耐藥性的潛在機(jī)制。

Inavolisib是一種口服高效且選擇性抑制磷脂酰肌醇3激酶復(fù)合體（由PIK3CA編碼）的p110催化亞單位α異構(gòu)體的抑制劑，具有高度的體外PI3Kα抑制效力和選擇性，能特異性觸發(fā)PI3Kα蛋白突變體的分解，同時(shí)還能促進(jìn)突變型p110α的降解。通過這種獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，Inavolisib可能為HR陽性/HER2陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潛在改善的結(jié)局。在臨床前模型中，Inavolisib聯(lián)合哌柏西利和氟維司群顯示出協(xié)同活性，并且在早期試驗(yàn)中表現(xiàn)出有希望的抗腫瘤活性。

INAVO120研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，旨在評(píng)估與安慰劑加哌柏西利和氟維司群相較，Inavolisib聯(lián)合哌柏西利和氟維司群在治療PIK3CA突變、HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性，這些患者在治療期間或完成輔助內(nèi)分泌治療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且未接受過治療轉(zhuǎn)移腫瘤的系統(tǒng)性治療。

該研究納入325例患者，主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS），定義為從隨機(jī)分組到疾病進(jìn)展或患者因任何原因死亡的時(shí)間。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、客觀緩解率和臨床受益率。

分析顯示，Inavolisib聯(lián)合療法患者的中位PFS達(dá)到15個(gè)月（95%CI 11.3~20.5個(gè)月），對(duì)照組中位PFS為7.3個(gè)月（95%CI 5.6~9.3個(gè)月），Inavolisib將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%（HR=0.43，95% CI 0.32~0.59，P<0.001）。值得一提的是，患者PFS獲益在所有預(yù)定的亞組中都是一致的，包括疾病已擴(kuò)散到三個(gè)或更多位置的患者。

此外，有58.4%的Inavolisib聯(lián)合療法組患者達(dá)客觀緩解，此數(shù)值在對(duì)照組僅為25.0%。OS數(shù)據(jù)在分析時(shí)尚不成熟，但已觀察到Inavolisib的積極趨勢(shì)（分層HR=0.64，95%CI 0.43~0.97，P=0.03）。該試驗(yàn)將會(huì)持續(xù)分析患者OS的隨訪結(jié)果。

安全性方面，Inavolisib聯(lián)合療法組與對(duì)照組的3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為80.2%和78.4%；3級(jí)或4級(jí)高血糖的發(fā)生率分別為5.6%和0%；3級(jí)或4級(jí)口腔炎或黏膜炎癥的發(fā)生率分別為5.6%和0%；3級(jí)或4級(jí)腹瀉的發(fā)生率分別為3.7%和0%。未觀察到3級(jí)或4級(jí)皮疹。Inavolisib聯(lián)合療法組與對(duì)照組分別有6.8%與0.6%的患者因不良事件而停止使用任何試驗(yàn)藥物。

羅氏目前正在三項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（INAVO120、INAVO121、INAVO122）中評(píng)估Inavolisib在不同藥物組合方式下對(duì)攜帶PIK3CA突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療效果。INAVO121：Inavolisib與氟維司群聯(lián)合使用，與alpelisib加氟維司群相比，用以治療HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者的療效與安全性，這些患者曾接受CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌聯(lián)合治療。INAVO122：Inavolisib與Phesgo療法（帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合皮下注射）聯(lián)合，與醫(yī)生選擇的內(nèi)分泌療法與Phesgo聯(lián)合相比，作為HER2陽性乳腺癌患者維持療法的作用與安全性。

目前處于臨床階段的PI3K抑制劑包含由Celcuity開發(fā)的PI3K/mTOR抑制劑gedatolisib。該療法在2022年7月獲美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療HR陽性/HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，目前相關(guān)的臨床Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Relay Therapeutics則在今年9月公布其在研療法RLY-2608首個(gè)人體試驗(yàn)的積極中期數(shù)據(jù)。分析顯示，此前接受過多線治療，攜帶PIK3CA突變的HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受RLY-2608（600 mg）聯(lián)合fulvestrant治療后，表現(xiàn)出具有臨床意義的PFS改善。RLY-2608是首個(gè)針對(duì)PI3Kα，具有突變體和異構(gòu)體（isoform）選擇性的別構(gòu)抑制劑。

（編譯 張俊熙）