美國斯坦福大學(xué)Bagchi等發(fā)表的最新研究成果顯示，肥胖相關(guān)的油酸（oleic acid）積聚及癌細(xì)胞產(chǎn)生的酸，會導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）聚集，并通過酸感應(yīng)受體GPR65表達(dá)上調(diào)來感應(yīng)腫瘤微環(huán)境的酸度增加，TAMs隨即會下調(diào)自身炎癥應(yīng)答，從而加速肥胖人群中結(jié)直腸癌（CRC）和肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生發(fā)展。（Sci Immunol. 2024年10月18日在線版）

研究者先用含60%脂肪的高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)小鼠12周，喂肥之后再在皮下或原位植入CRC細(xì)胞，癌細(xì)胞在HFD喂養(yǎng)小鼠身上的成瘤速度快得多，且對腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的組成分析顯示，HFD喂養(yǎng)小鼠腫瘤內(nèi)基本只有TAMs數(shù)量顯著增多，選擇性清除TAMs則會使HFD加速CRC發(fā)生的作用大打折扣，TAMs的促癌作用就顯而易見了。

單細(xì)胞RNA測序和GO/GSEA分析則都顯示，HFD喂養(yǎng)小鼠腫瘤內(nèi)富集的TAMs普遍存在炎癥進(jìn)程相關(guān)基因表達(dá)的顯著下調(diào)，而與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重構(gòu)、新生血管形成和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)的基因表達(dá)則顯著上調(diào)，提示TAMs是促癌幫兇。且通過比對不同時間的TAMs，研究者發(fā)現(xiàn)TAMs是在腫瘤發(fā)生過程中逐步被“帶壞”的，并非一開始就具有明顯的促癌能力，TAMs學(xué)壞大概率和腫瘤微環(huán)境的特性有關(guān)。

微環(huán)境特性的變化追溯到高脂飲食，說到底就是油脂，于是研究者用質(zhì)譜分析和氣相色譜法，分析多種甘油三酯在高脂飲食喂養(yǎng)小鼠和對照組小鼠腫瘤微環(huán)境中的水平差異，發(fā)現(xiàn)僅有油酸會在高脂飲食喂養(yǎng)小鼠腫瘤中顯著更多，且它也是微環(huán)境內(nèi)含量最充足的甘油三酯，也與來自人類結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)吻合，那促癌的元兇不出意外就是它了。

研究者換用僅富含油酸（45%，主要來自葵花籽油）的飲食喂養(yǎng)小鼠，證實(shí)這足以復(fù)刻高脂飲食調(diào)控TAMs功能、加速CRC發(fā)生發(fā)展的作用；直接用油酸處理CRC細(xì)胞，會明顯上調(diào)癌細(xì)胞的氧化磷酸化功能和腫瘤酸度。既往已經(jīng)有研究顯示，腫瘤酸度增加也會通過改變TAMs表型促癌。

為了響應(yīng)高脂飲食喂養(yǎng)的油酸信號和腫瘤酸度增加，小鼠體內(nèi)的TAMs也相應(yīng)上調(diào)了酸感應(yīng)受體GPR65，它也是TAMs內(nèi)一系列關(guān)鍵基因表達(dá)水平改變，進(jìn)而使TAMs發(fā)揮促癌作用的必要條件，在人和小鼠的CRC、HCC內(nèi)均是如此。但至于腫瘤微環(huán)境“酸”到什么程度，才會觸發(fā)GPR65的表達(dá)上調(diào)和后續(xù)促癌進(jìn)程，及能否以GPR65作為抗腫瘤治療靶點(diǎn)，有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

（編譯 張俊熙）