美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Moorman等研究發(fā)現(xiàn)，為了實現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，結(jié)直腸癌（CRC）細胞在細胞表型上會“改頭換面”，且可塑性非常強，它們竟能先放棄腸道干細胞表型狀態(tài)，經(jīng)重編程回退到人類胚胎發(fā)育階段才有的高度保守性胚胎祖細胞狀態(tài)。（Nature. 2024年10月30日在線版）

遠處轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的結(jié)直腸癌細胞，通過這一改變，不僅與原發(fā)灶表型更接近腸道干細胞的癌細胞劃清界限，還可以在后續(xù)遠處轉(zhuǎn)移過程中及遭到化療打擊時，發(fā)生非經(jīng)典型分化變?yōu)轺[癌樣或神經(jīng)內(nèi)分泌樣表型，以更強的可塑性適應(yīng)不同微環(huán)境的挑戰(zhàn)，該研究還揭示了腸癌細胞這一可塑性過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子PROX1。

既往研究顯示結(jié)直腸癌起源于LGR5+腸道干細胞，轉(zhuǎn)移灶中卻存在大量LGR5-癌細胞，還可能伴隨著L1CAM等分子的表達水平改變。研究者推測結(jié)直腸癌細胞發(fā)生了表型轉(zhuǎn)變，于是收集并分析了31例結(jié)直腸癌患者的正常結(jié)腸、原發(fā)癌灶和轉(zhuǎn)移灶配對組織樣本，并建立相應(yīng)的類器官模型，再借助單細胞RNA測序和免疫熒光染色，尋找三種組織樣本間有顯著差異的特征表現(xiàn)。

研究者先進行了對樣本中腫瘤上皮細胞的主成分分析（PCA），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常結(jié)腸組織細胞相比，腸道原發(fā)灶內(nèi)的CRC細胞有更高水平的ISC基因特征，如LGR5等WNT信號通路靶基因、胚胎發(fā)育基因（BMP7等）和應(yīng)激反應(yīng)基因（UPR1、MTORC1）的表達上調(diào)，但轉(zhuǎn)移灶內(nèi)CRC細胞的ISC基因特征卻低于原發(fā)灶內(nèi)的癌細胞。

研究者依據(jù)測序中癌細胞表達的37個基因程序確定了10個模組（module），其中6個被定義為“非經(jīng)典模組”，即與癌細胞向非腸道細胞狀態(tài)分化有關(guān)，如鱗狀細胞樣模組（KRT5, ELF5）和神經(jīng)內(nèi)分泌樣模組（WNT5B, BMP4），而轉(zhuǎn)移灶CRC細胞中出現(xiàn)這些模組的頻率顯著更高，這些模組也與CRC患者的不良生存預(yù)后顯著相關(guān)。

研究者注意到此前模組中有一個“內(nèi)胚層發(fā)育模組”（同樣對應(yīng)WNT5B, BMP4），它似乎處在經(jīng)典與非經(jīng)典模組的中間態(tài)，于是研究者比對了胚胎時期的結(jié)腸細胞基因特征和CRC患者的基因特征，并將胚胎時期基因特征沿著腫瘤進展的曲線進行標記，證實在CRC發(fā)生和遠處轉(zhuǎn)移過程中，CRC癌細胞的表型確實會回到類似胚胎階段的狀態(tài)。

整體看，這些細胞經(jīng)歷的軌跡為：LGR5等標志性基因陽性的ISC會癌變導(dǎo)致CRC原發(fā)灶生成，隨后導(dǎo)致遠處轉(zhuǎn)移的CRC細胞以退為進，去分化脫離ISC特征并表達非經(jīng)典模組基因，從而返回到高度保守的胚胎祖細胞狀態(tài)，表現(xiàn)出很強的可塑性，而Wnt信號通路的激活可能對這一過程有重要影響；此外，微環(huán)境中的轉(zhuǎn)錄因子水平改變或化療等外界因素，也會對非經(jīng)典模組和胚胎時期特征基因的表達水平產(chǎn)生影響。

研究者發(fā)現(xiàn)，之所以原發(fā)灶CRC細胞不像轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的癌細胞一樣表現(xiàn)出較強的可塑性，是因為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子PROX1的存在抑制了非經(jīng)典模組基因的表達水平，而遠處轉(zhuǎn)移或化療等外因影響，會使CRC細胞突破PROX1壓制，即表型狀態(tài)更少地依賴PROX1調(diào)節(jié)，有更強的可塑性?；蛟S未來的抗癌療法可由此入手，把控癌細胞的表型轉(zhuǎn)變之路，讓其不再變化多端而乖乖束手就擒。

（編譯 王涵曦）