美國匹茲堡大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在生長過程中會(huì)向周圍的腫瘤微環(huán)境中排出乳酸等代謝副產(chǎn)物。這些乳酸會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞（一種重要的免疫細(xì)胞）失去抗腫瘤能力。當(dāng)T細(xì)胞耗盡能量并變得功能衰竭時(shí)，它們會(huì)攝取這些乳酸，進(jìn)一步削弱自身的戰(zhàn)斗力。當(dāng)研究者阻斷將乳酸輸入細(xì)胞的蛋白時(shí)，這些衰竭的T細(xì)胞竟重獲新生，提高了小鼠腫瘤模型中的腫瘤控制能力。（Nat Immunol. 2024年11月8日在線版）

研究者指出，阻斷抑制性代謝物的進(jìn)入是重新激活免疫系統(tǒng)的全新方法，通常認(rèn)為功能衰竭的T細(xì)胞毫無用處，但該研究表明，通過阻斷腫瘤微環(huán)境的負(fù)面影響，可以讓這些細(xì)胞重新恢復(fù)活性。

已有研究顯示，異常的糖酵解作用下，腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放大量乳酸，這些乳酸被自身利用，如參與p53蛋白抑制等，乳酸能釋放到腫瘤微環(huán)境中，構(gòu)建出免疫抑制的屏障。T細(xì)胞在不間斷的腫瘤抗原刺激下，部分T細(xì)胞逐漸變?yōu)榻K末分化耗竭狀態(tài)，其自我更新能力及效應(yīng)分子釋放能力均顯著削弱，腫瘤細(xì)胞釋放的酸可能加速了這些走向衰竭的T細(xì)胞的細(xì)胞。

當(dāng)T細(xì)胞持續(xù)暴露在腫瘤環(huán)境中時(shí)，它們會(huì)逐漸失去有效性。這是因?yàn)門細(xì)胞表面表達(dá)了一些像剎車一樣的共抑制受體，如PD-1和CTLA-4。這些受體會(huì)讓T細(xì)胞逐漸失去殺傷腫瘤的能力，最終進(jìn)入終末衰竭狀態(tài)。當(dāng)T細(xì)胞處于酸性腫瘤微環(huán)境時(shí)，會(huì)被迫將乳酸吸收進(jìn)細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)一步損傷細(xì)胞能量代謝，降低細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)水平。越是走向衰竭的T細(xì)胞，越有可能吸收更多的乳酸，這也加速了T細(xì)胞的死亡。

研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阻斷耗竭T細(xì)胞的乳酸吸收過程后，這些細(xì)胞開始恢復(fù)活性，重新控制腫瘤生長，提示這些終末分化衰竭的T細(xì)胞仍然是可用之才，阻斷它們吸收乳酸即可。

T細(xì)胞能否吸收乳酸取決于T細(xì)胞表面的代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這些蛋白負(fù)責(zé)將營養(yǎng)物質(zhì)輸入細(xì)胞。只有這些蛋白中參與乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的分子高度活躍時(shí)，T細(xì)胞才能與周圍環(huán)境進(jìn)行乳酸交換。

研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表達(dá)溶質(zhì)載體（SLC），可讓其更好地將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，及時(shí)將乳酸輸出細(xì)胞外。研究者構(gòu)建了黑色素瘤小鼠，一段時(shí)間后收集腫瘤樣本，從中獲取了大量終末分化衰竭T細(xì)胞。分析發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞表面溶質(zhì)載體水平很低，提示T細(xì)胞營養(yǎng)競爭上弱于腫瘤細(xì)胞。不過衰竭T細(xì)胞中有少數(shù)有溶質(zhì)載體高表達(dá)，尤其是單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體11（MCT11），MCT11對(duì)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)極為重要，提示衰竭T細(xì)胞雖爭奪營養(yǎng)爭不過腫瘤細(xì)胞，不過獲取乳酸的能力更強(qiáng)，這讓T細(xì)胞生存?zhèn)涫艽驌簟?/span>

研究者敲除了腫瘤小鼠的MCT11基因或使用MCT11單克隆抗體阻斷其功能，成功抑制了腫瘤內(nèi)衰竭T細(xì)胞的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)過程。在黑色素瘤、結(jié)直腸癌和頭頸癌的小鼠模型中，T細(xì)胞表現(xiàn)出更好的功能和腫瘤控制能力。接受MCT11抗體處理的腫瘤小鼠，其腫瘤進(jìn)展受顯著抑制，尤其是與PD-1抑制劑聯(lián)用時(shí)，能更有效地清除腫瘤。

研究者正推進(jìn)MCT11抗體相關(guān)研究，優(yōu)化MCT抗體在人類T細(xì)胞中的有效性，探討其是否在人類衰竭T細(xì)胞中有相似作用，目標(biāo)是在未來的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。MCT11是一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼛缀踔辉谒ソ叩腡細(xì)胞中表達(dá)，這些細(xì)胞往往出現(xiàn)在腫瘤內(nèi)部，提示MCT11抑制劑有高度靶向性，或不損傷健康細(xì)胞和組織，是有潛力的腫瘤治療靶點(diǎn)。與抗PD-1等作用于全身T細(xì)胞的傳統(tǒng)免疫療法相比，靶向MCT11的藥物副作用更小。該研究從概念上驗(yàn)證了靶向T細(xì)胞如何與其所處環(huán)境的代謝物相互作用可促進(jìn)腫瘤治療取得更好效果，不僅解釋了乳酸在T細(xì)胞衰竭中的作用，通過阻斷乳酸輸入重新激活功能衰竭的T細(xì)胞，為未來的腫瘤治療帶來了新的思路，或可為傳統(tǒng)免疫療法無效的患者帶來新希望。

（編譯 王涵曦）