西班牙研究者Sangro等報告的EMERALD-1研究表明，相比于使用TACE+安慰劑的患者，采用TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗方案的患者，無進展生存期可達15個月，疾病進展和死亡風險降低了23%。日本近畿大學Kudo等報告的LEAP-012研究獲得相似結果，相比于使用TACE+雙聯(lián)安慰劑的患者，采用TACE+帕博利珠單抗+侖伐替尼方案的患者，無進展生存期為14.6個月，疾病進展和死亡風險降低了34%；24個月總生存率為75%，死亡風險降低了20%。

同期刊發(fā)的社論指出，這兩項研究結果可能改變當前的臨床實踐，未來基于免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合全身治療，可能成為適合TACE治療的肝癌患者的治療選擇之一。（Lancet. 2025年1月5日在線版）

EMERALD-1研究是一項隨機雙盲Ⅲ期試驗，納入616例接受TACE治療的不可切除肝細胞癌患者，所有患者中位年齡65歲，其中78%為男性，22%為女性。研究人員將患者以1∶1∶1的比例隨機分配入組，分別接受以下治療。TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗組（204例）：TACE+度伐利尤單抗（1500 mg，每4周一次），而后同時接受度伐利尤單抗（1120 mg，每3周一次）+貝伐珠單抗（15 mg/kg，每3周一次）；TACE+度伐利尤單抗+安慰劑組（207例）：TACE+度伐利尤單抗（1500 mg，每4周一次），而后接受度伐利尤單抗（1120 mg，每3周一次）+貝伐珠單抗的替代安慰劑（無菌鹽水，每3周一次）；TACE+安慰劑組（205例）：TACE+度伐利尤單抗的替代安慰劑（生理鹽水，每4周一次），而后接受度伐利尤單抗的替代安慰劑（每3周一次）和貝伐珠單抗的替代安慰劑（每3周一次）。

研究結果顯示，截至2023年9月11日，針對PFS的中位隨訪時間為27.9個月時，TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗組PFS為15.0個月（95%CI 11.1~18.9個月），顯著長于TACE+度伐利尤單抗+安慰劑組的10.0個月（95%CI 9.0~12.7個月）和TACE+安慰劑組的8.2個月（95%CI 6.9~11.1個月）。

相比于TACE+安慰劑組，TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗組疾病進展和死亡風險降低23%（HR=0.77，95%CI 0.61~0.98，P=0.032）；相比于TACE+安慰劑組，TACE+度伐利尤單抗+安慰劑組疾病進展和死亡風險降低6%，但差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.94，95%CI 0.75~1.19，P=0.64）。

安全性方面，常見的3~4級不良事件為高血壓、貧血等，TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗組的患者，無一例因治療相關不良事件死亡。

LEAP-012研究是一項隨機雙盲Ⅲ期試驗，納入全球33個國家480例Child-Pugh A級肝癌患者（即不適合治愈性治療，但適合TACE）。研究人員以1∶1的比例隨機將患者分配接受TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗（237例）或TACE+雙聯(lián)安慰劑（243例）。所有患者中位年齡為66歲，其中83%為男性，17%為女性。

研究結果顯示，截至2024年1月，中位隨訪時間為25.6個月。TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗組中位PFS為14.6個月（95%CI 12.6~16.7個月），顯著長于TACE+雙聯(lián)安慰劑組的10個月。相比于TACE+雙聯(lián)安慰劑組，TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗組的疾病進展和死亡風險降低了34%（HR=0.66，95%CI 0.51~0.84，P=0.0002）。

TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗組和TACE+雙聯(lián)安慰劑組分別有29%（69/237）和34%（82/243）的患者死亡，24個月總生存率分別為75%（95%CI 68%~80%）和69%（95%CI 62%~74%）。相比于TACE+雙聯(lián)安慰劑組，TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗組的死亡風險降低了20%（HR=0.80，95%CI 0.57~1.11，P=0.087）。

安全性方面，TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗組和TACE+雙聯(lián)安慰劑組分別有71%和76%的患者發(fā)生3級及以上不良事件，以高血壓、血小板計數(shù)下降多見，且分別有4例和1例患者因治療相關不良事件死亡。

研究解讀

EMERALD-1研究和LEAP-012研究，均探索了免疫檢查點抑制劑（度伐利尤單抗或帕博利珠單抗）與VEGF抑制劑（侖伐替尼或貝伐珠單抗）聯(lián)合TACE的作用，且均采用經(jīng)設盲獨立中心審查的RECIST 1.1版評估的PFS作為主要研究結局，這是評估局部治療（如TACE）的一種嚴格指標。不過，兩個研究中患者開始系統(tǒng)性治療的時間并不相同，LEAP-012研究中患者通常在首次TACE手術前2~4周開始系統(tǒng)性治療，而EMERALD-1研究中，患者接受度伐利尤單抗或安慰劑治療通常在首次TACE術后至少7天，在末次TACE術后至少14天開始使用貝伐珠單抗或安慰劑。

EMERALD-1研究的給藥時間與此前Ⅱ期試驗安全性結局有關，不過本次EMERALD-1研究在TACE后延遲貝伐珠單抗給藥的方式，似乎排除了安全性問題。因為研究顯示，度伐利尤單抗+貝伐珠單抗+TACE組合的不良事件發(fā)生情況，與免疫治療聯(lián)合VEGF抑制劑（不含TACE）的不良事件類似。關于TACE與基于免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合用藥的最佳用藥時間，仍是臨床需要持續(xù)探索的問題。盡管兩項研究均證實TACE+免疫檢查點抑制劑+VEGF抑制劑的方式，可改善肝癌患者PFS，但目前在總生存期方面的數(shù)據(jù)仍未成熟。LEAP-012研究的首次中期分析顯示了TACE+侖伐替尼+帕博利珠單抗方案24個月總生存率更高的結果，但也還需更長時間的隨訪數(shù)據(jù)。EMERALD-1研究中總生存期也是關鍵次要終點，本次尚未報告相關數(shù)據(jù)。

《柳葉刀》發(fā)表的同期社論指出，基于這兩項研究結果，臨床可考慮在疾病早期階段采用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合用藥的策略，因為相比于現(xiàn)在的疾病晚期用藥策略，早期用藥可能可以在患者身體和心理負擔都較低時，更好地控制腫瘤。

（編譯 趙錫明）