復(fù)旦大學(xué)生命學(xué)院曹志偉教授與復(fù)旦附屬腫瘤醫(yī)院陳海泉教授等，系統(tǒng)性構(gòu)建了小細(xì)胞肺癌的空間單細(xì)胞圖譜，創(chuàng)新算法ColonyMap進(jìn)一步揭示了腫瘤內(nèi)部的高度分子異質(zhì)性，并發(fā)現(xiàn)了與免疫療效及患者預(yù)后密切相關(guān)的新型亞組織結(jié)構(gòu)。（Cancer Cell. 2025, 43: 519.）

該研究基于165例經(jīng)手術(shù)切除的小細(xì)胞肺癌組織樣本隊(duì)列，研究者運(yùn)用35-plex空間單細(xì)胞蛋白組（CODEX）及轉(zhuǎn)錄組（CosMx SMI）測序技術(shù)，解析超過683萬個(gè)上皮細(xì)胞及249萬個(gè)間質(zhì)細(xì)胞，全面繪制小細(xì)胞肺癌腫瘤分子分型及免疫微環(huán)境空間圖譜。

據(jù)悉，這是目前最大的小細(xì)胞肺癌空間組學(xué)研究，隊(duì)列包含10年隨訪數(shù)據(jù)。該隊(duì)列為探索小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞空間位置、細(xì)胞互作、鄰域結(jié)構(gòu)及抗腫瘤免疫細(xì)胞互作提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)資源。

研究者進(jìn)而從細(xì)胞互作生態(tài)學(xué)視角創(chuàng)新地開發(fā)了ColonyMap算法。集落（colony）指同種生物在空間中聚集生活，通過信息交換協(xié)調(diào)集體行動(dòng)，共享資源，增強(qiáng)個(gè)體的適應(yīng)性和逆境抵抗力。研究者開發(fā)的ColonyMap算法可識別相同細(xì)胞類型組成的空間集落結(jié)構(gòu)，并識別集落之間的互作。這一算法可成功識別腫瘤、血管和三級淋巴結(jié)構(gòu)等。

研究者利用ColonyMap在小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞及NKT細(xì)胞集落組成的新型亞組織結(jié)構(gòu)（稱為MT²）。其富集程度與更好的生存預(yù)后顯著相關(guān)，且不受整體免疫浸潤影響。進(jìn)一步通過CosMx技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)MT²內(nèi)部的巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)抗原呈遞功能增強(qiáng)及T細(xì)胞激活特征，而T細(xì)胞耗竭狀態(tài)更低，提示MT²結(jié)構(gòu)可能有抗腫瘤免疫功能。

利用獨(dú)立免疫隊(duì)列，研究者發(fā)現(xiàn)由M1-like巨噬細(xì)胞所組成的MT²豐度可有效預(yù)測小細(xì)胞肺癌免疫治療療效。通過多色免疫熒光技術(shù)結(jié)合計(jì)算判別MT²豐度具備臨床潛在應(yīng)用價(jià)值。目前基于該成果設(shè)計(jì)的前瞻性臨床試驗(yàn)已在開展中。

該研究不僅構(gòu)建了新的空間組學(xué)數(shù)據(jù)分析框架，更為后續(xù)基于新型生物標(biāo)志物的小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療策略提供了關(guān)鍵理論依據(jù)與數(shù)據(jù)資源。 （編譯 王悅寧）