美國紐約大學(xué)Guzelsoy等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞之間除了競爭彼此還有合作。營養(yǎng)匱乏時，腫瘤細(xì)胞會共同設(shè)法分解外部的一些寡肽，產(chǎn)生的氨基酸共同享用。腫瘤細(xì)胞密度越高越能生產(chǎn)和獲得更多營養(yǎng)?；蚩赏ㄟ^破壞腫瘤細(xì)胞的合作機(jī)制，另辟蹊徑餓死腫瘤細(xì)胞，為腫瘤治療提供新的研究方向。（Nature. 2025年2月19日在線版）

腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)除了葡萄糖還有谷氨酰胺，此前有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞爭奪谷氨酰胺，降低免疫細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞會積極攝入谷氨酰胺，這與環(huán)境中的細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。

研究者在培養(yǎng)皿中添加了不同數(shù)量腫瘤細(xì)胞，從培養(yǎng)條件中單獨(dú)移除了谷氨酰胺，盡管低密度（每200微升培養(yǎng)基含10²個細(xì)胞）的腫瘤細(xì)胞仍能攝取葡萄糖，但會因缺乏谷氨酰胺而逐漸幾乎全部死亡，而高密度（每200微升培養(yǎng)基含10⁴個細(xì)胞）的腫瘤細(xì)胞群則不受影響地繼續(xù)生長，同樣條件下存活率超過90%。提示谷氨酰胺對腫瘤細(xì)胞生長的作用是葡萄糖替代不了的，只有較高密度的腫瘤細(xì)胞才能克服谷氨酰胺匱乏困境。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)與寡肽水平有關(guān)，腫瘤細(xì)胞分泌的胞外氨基肽酶CNDP2可有效分解寡肽，將細(xì)胞外堆積的蛋白質(zhì)碎片寡肽切割成可用的游離氨基酸，其中即包括谷氨酰胺。釋放的氨基酸形成公共資源池，惠及分泌者及鄰近腫瘤細(xì)胞，供整個腫瘤細(xì)胞群攝取保證整體生長。

在群體中未積極參與合作分解寡肽的腫瘤細(xì)胞，會逐漸被積極合作的腫瘤細(xì)胞孤立，逐漸走向死亡，看來腫瘤細(xì)胞內(nèi)部也不養(yǎng)懶人啊。研究者通過代謝微環(huán)境模擬系統(tǒng)（MEMIC）和單細(xì)胞追蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，約12%的CNDP2陰性腫瘤細(xì)胞依賴鄰近細(xì)胞分泌的氨基酸存活。協(xié)作型癌細(xì)胞在血管稀疏區(qū)域形成優(yōu)勢克隆，而非協(xié)作型僅存活于血管周圍。

基于這些研究發(fā)現(xiàn)，研究者提出了一種全新的腫瘤治療策略——CNDP2靶向療法。無論通過基因療法干擾腫瘤細(xì)胞CNDP2表達(dá)，還是通過CNDP2抑制劑Bestatin在腫瘤微環(huán)境中阻斷酶活性，腫瘤細(xì)胞群體迅速崩潰，腫瘤生長被有效抑制。

動物實(shí)驗(yàn)顯示，接受氨基肽酶抑制劑Bestatin治療后，肺癌小鼠腫瘤生長體積縮小63%。攜帶CNDP2缺陷的癌細(xì)胞幾乎無法形成腫瘤。敲除CNDP2基因的癌細(xì)胞，在體外培養(yǎng)中存活率下降87%（P=3.6×10^-4）。CNDP2基因敲除小鼠的腫瘤發(fā)生率僅為對照組的17%。這種策略對正常組織影響非常小，因健康細(xì)胞無需依賴類似的協(xié)作求得生存。PEG化Bestatin（PEGstatin）因分子量增大（Mr從308.4增至886.5），特異性靶向胞外酶，副作用顯著降低。

TCGA數(shù)據(jù)分析顯示，CNDP2在肺癌和乳腺癌等腫瘤中高表達(dá)，且與患者生存率負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Bestatin聯(lián)合氨基酸限制飲食，可特異性殺傷Keap1突變腫瘤，敏感性提高7.2倍。通過打破腫瘤細(xì)胞的協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，瓦解其生存聯(lián)盟，或可能實(shí)現(xiàn)群體滅絕效應(yīng)。未來或可開發(fā)CNDP2活性檢測試劑盒，用于指導(dǎo)個體化治療。 

 （編譯 王悅寧）