美國佛羅里達(dá)大學(xué)Clarke等研究發(fā)現(xiàn)，糖原在肺腺癌的發(fā)生與發(fā)展中有顯著促進(jìn)作用，小鼠長期高脂高糖飲食后，血液中糖原水平顯著提升，同時肺腺癌腫瘤生長也更快。糖原積累是肺腺癌的關(guān)鍵特征，與腫瘤分級和預(yù)后不良相關(guān)，糖原或可成為預(yù)測肺癌患者發(fā)展的預(yù)測指標(biāo)，也為肺癌治療提供了全新治療靶點(diǎn)。（Nat Metab. 2025年3月11日在線版）

糖原是一種由葡萄糖分子組成的多糖，主要集中在肝臟和肌肉中，可作為快速能量來源使用。除了健康細(xì)胞會從糖原代謝中獲取能量，腫瘤細(xì)胞也會通過代謝重編程來高效使用糖原。有研究曾發(fā)現(xiàn)糖原可充當(dāng)卵巢癌細(xì)胞的資源庫，支持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

該研究研究者借助高通量空間代謝組學(xué)技術(shù)分析了肺部腫瘤中糖原的分布與狀態(tài)。與健康肺細(xì)胞相比，肺腺癌細(xì)胞中的糖原水平要明顯更高。不同的肺癌類型之間也有差異，糖原水平與肺腺癌腫瘤的分級呈正相關(guān)，糖原水平越高，腫瘤的惡性程度也相應(yīng)越高，腫瘤分級更高，且患者生存期更短。肺腺癌樣本中的糖原水平要比肺鱗狀細(xì)胞癌樣本更高。

動物實(shí)驗(yàn)中，研究者選取了一批肺腺癌模型小鼠并將它們分成了兩組：一組小鼠喂普通飼料和飲用水，另一組則在飼料和水中添加了玉米油和玉米糖漿，模擬西式飲食的條件。飲食干預(yù)持續(xù)2周后，研究者會主動誘導(dǎo)小鼠肺腺癌的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，高脂高糖飲食可顯著增加小鼠肺部的糖原水平，并促進(jìn)腫瘤的形成和發(fā)展。實(shí)驗(yàn)組小鼠肺部的糖原含量要顯著高于對照組，糖原水平甚至可增加數(shù)倍。除此之外，糖原結(jié)構(gòu)也發(fā)生變化，糖原鏈要更長，這可能可更好地為癌細(xì)胞供給能量。當(dāng)肺腺癌發(fā)生后，實(shí)驗(yàn)組小鼠肺部出現(xiàn)了更多的腫瘤結(jié)節(jié)，腫瘤不僅體積更大并且惡性程度也更高。這表明，西式飲食增加肺腺癌的惡性特征和侵襲性。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證糖原在肺腺癌中的作用，研究者構(gòu)建了一批缺乏糖原合成酶（GYS1）的小鼠模型。敲除了小鼠糖原合成酶基因，發(fā)現(xiàn)糖原合成的抑制可有效抑制腫瘤生長，提示糖原是肺腺癌生長的關(guān)鍵驅(qū)動因素。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，缺乏GYS1的小鼠在誘導(dǎo)肺腺癌后，腫瘤的生長顯著受到抑制，腫瘤體積和數(shù)量都明顯減少。這一結(jié)果進(jìn)一步表明糖原是肺腺癌生長的重要驅(qū)動因素。

而之所以肺腺癌細(xì)胞如此鐘愛糖原，是因?yàn)樘窃x物，比如葡萄糖、檸檬酸和腺苷二磷酸可為腫瘤細(xì)胞快速增殖提供關(guān)鍵物質(zhì)支持。除此之外，糖原的分解產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)組蛋白乙?；?，從而影響基因表達(dá)。研究者推測這種表觀遺傳修飾可能同樣促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。

研究者開發(fā)了一種多路復(fù)用空間技術(shù)，同時檢測糖原和細(xì)胞代謝物，發(fā)現(xiàn)較高的糖原水平與較高的中心碳代謝物水平有關(guān)，包括葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸、檸檬酸和二磷酸腺苷（ADP）。進(jìn)一步對葡萄糖追蹤發(fā)現(xiàn)，糖原對腫瘤代謝有直接貢獻(xiàn)作用，支持多種代謝過程，包括糖酵解、三羧酸循環(huán)、核苷酸生物合成和脂肪酸合成，為腫瘤細(xì)胞的增殖和生長提供必要的代謝物。

這些研究發(fā)現(xiàn)將高糖高脂飲食與肺腺癌發(fā)生聯(lián)系到一起，高脂高糖飲食會促進(jìn)肺部糖原累積，而糖原是肺腺癌的關(guān)鍵代謝驅(qū)動因素，表明飲食不僅會影響癌癥是否發(fā)展，還會影響癌癥的生長速度。另或可將糖原作為預(yù)測肺腺癌發(fā)展的標(biāo)志物?，F(xiàn)在一些靶向調(diào)節(jié)糖原水平的藥物或有治療肺腺癌的潛力，改變飲食或服用針對糖原代謝的藥物或有望減緩肺腺癌患者的腫瘤進(jìn)展。

（編譯 張俊熙）